化合物、连接子‑药物、及配体‑药物耦合体制造技术

本揭露提供一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物。式(I)中，每一R1、R2与R3独立地为氢、胺基、硝基、卤素、羟基、C1‑C6烷氧基、羧基、C1‑C6烷氧基羰基、C1‑C6胺基、C1‑C6胺基羰基、C1‑C6烷基、C1‑C6分支型烷基、C1‑C6环烷基、C1‑C6杂环基、芳基或杂芳基，R1与R3至少其中之一为胺基。本揭露亦提供一种包含该化合物的连接子‑药物及配体‑药物耦合体。

Compounds, drugs, and connection sub ligand coupling drug

The present disclosure provides a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. Type (I), R1, R2 and R3 each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, hydroxyl, C1 C6 alkoxy, carboxyl, C1 C6 alkyloxycarbonyl, C1 C6, C1 amino amine C6 Kiki, C1 C6, C1 C6 alkyl C1 C6 branched alkyl, cycloalkyl, C1 C6, heterocyclic aryl or heteroaryl, R1 and R3 at least one amine. The disclosure also provides a connection sub drug and drug ligand coupling comprising the compound.

【技术实现步骤摘要】
化合物、连接子-药物、及配体-药物耦合体
本揭露系有关于一种化合物，特别是有关于一种海兔毒素衍生物(auristatinederivative)、新颖连接子、以及包含该海兔毒素衍生物的连接子--药物、及配体-药物耦合体。
技术介绍
抗体对于与之相对应的抗原具有高度的辨识能力，加上许多具有细胞毒性的药物分子因无法选择性毒杀癌症细胞而无法用于癌症治疗，有鉴于此，将抗体与高毒杀性的药物(例如毒素)设计为连结在一起，成为具有高度选择性、专一性的耦合体药物。由于耦合体药物具有选择性毒杀癌症细胞的特性，可望成为临床上实用的药物。抗体-药物耦合体(Antibody-DrugConjugates，ADCs)的概念在30年前就已经被提出。世界各大药厂及许多小至中型的生技公司皆投入大量资金人物力或藉由合作方式来进行新颖性ADCs药物的开发。目前，已有超过40个ADCs药物在进行不同阶段的临床试验。各种ADCs药物在临床上成功使用的结果，显示开发新颖性ADCs药物是协助人类满足抗癌医疗需求的重要工作。
技术实现思路
本揭露的一实施例提供一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物：式(I)中，每一R1、R2与R3独立地为氢、胺基、硝基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6胺基、C1-C6胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6分支型烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基，R1与R3至少其中之一为胺基。本揭露的另一实施例提供一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物：式(II)中，每一R4、R5与R6独立地为氢、胺基、硝基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6胺基、C1-C6胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6分支型烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基。本揭露的又一实施例提供一种具有式(III)的连接子--药物或其药学上可接受的盐类或溶剂化物：C-SAAs-AAs-D(III)式(III)中，C-为一耦合单元，选自由以及所组成的族群，其中R7选自由-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环基-、-O-(C1-C8烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)-、-(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)-、-(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基-、-(伸乙氧基)r-以及-(伸乙氧基)r-亚甲基-所组成的族群，以及r为1-10之整数。式(III)中，-SAAs-为一具有式(IV)的糖胺基酸单元：式(IV)中，x为1-8之整数，y为1-4之整数，为四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃，每一R8与R10独立地为单键、亚甲基、羟基亚甲基、伸乙基、亚乙基、羟基伸乙基、羟基亚乙基、二羟基伸乙基、二羟基亚乙基、伸乙烯基、亚乙烯基、伸丙基(propylene)、亚丙基、三亚甲基(trimethylene)、羟基伸丙基(hydroxypropylene)、羟基亚丙基、羟基三亚甲基(hydroxytrimethylene)、二羟基伸丙基(dihydroxypropylene)、二羟基亚丙基、二羟基三亚甲基(dihydroxytrimethylene)、三羟基伸丙基(trihydroxypropylene)、三羟基亚丙基或三羟基三亚甲基(trihydroxytrimethylene)，每一R9独立地为羟基、甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、二羟乙基、丙基、羟丙基、二羟丙基或三羟丙基、或同一环中任意两R9与其连接之碳原子形成羰基、或任意两R9、R8与任意一R9、或R10与任意一R9形成与原四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃融合之第二个四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃、或任意两R9、R8与任意一R9、或R10与任意一R9与一亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基或苯亚甲基形成与原四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃融合之环状缩醛或缩酮。式(III)中，-AAs-为一具有式(V)的胜肽单元：式(V)中，z为0-10之整数，R11为-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHC(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-(CH2)4NHCONH2，R12为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、苯基或苯甲基，R13为氢、甲基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、苯基、苯甲基、p-羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(═NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(═NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基。式(III)中，-D为一细胞毒性剂，选自由鹅膏蕈碱(amanitins)、蒽环类物(anthracyclines)、海兔毒素(auristatins)、浆果赤霉素(baccatins)、刺孢霉素(calicheamicins)、喜树碱(camptothecins)、西地霉素(cemadotins)、秋水仙碱(colchicines)、秋水仙胺(colcimids)、考布他汀(combretastatins)、隐花素(cryptophysins)、蒂克霉素(discodermolides)、多卡霉素(duocarmycins)、棘霉素(echinomycins)、艾榴塞洛素(eleutherobins)、埃博霉素(epothilones)、雌莫司汀(estramustines)、偏端霉素(lexitropsins)、美登木素生物碱(maytansinoids)、纺锤霉素(netropsins)、嘌呤霉素(puromycins)、吡咯并苯并二氮杂(pyrrolobenzodiazepines)、根霉素(rhizoxins)、紫杉烷(taxanes)、小管素(tubulysins)以及长春花生物碱(vincaalkaloids)所组成的族群。本揭露的再一实施例提供一种具有式(VI)的配体--药物耦合体：L-(C-SAAs-AAs-D)p(VI)式(VI)中，p为1-20之整数，L-为一配体单元，选自由全长抗体、抗体片段、蛋白质、小分子量蛋白质、多肽、寡肽、适体、凝集素、醣蛋白、脂蛋白、醣脂、维生素、营养传输分子、激素、寡糖、多醣以及任何其他细胞结合分子或物质所组成的族群。式(VI)中，L-进一步连接至上述式(III)C-SAAs-AAs-D。为让本专利技术之上述目的、特征及优点能更明显易懂，下文特举一较佳实施例，并配合所附的图式，作详细说明如下。附图说明图1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐类或溶剂化物：

【技术特征摘要】
2015.11.03 US 62/250,1071.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受盐类或溶剂化物：其中每一R1、R2与R3独立地为氢、胺基、硝基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6胺基、C1-C6胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6分支型烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基，R1与R3至少其中之一为胺基。2.如权利要求1所述之化合物，其中R1为氢，R2为氢、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6胺基羰基或C1-C6烷基，以及R3为胺基。3.一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受盐类或溶剂化物：其中每一R4、R5与R6独立地为氢、胺基、硝基、卤素、羟基、C1-C6烷氧基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6胺基、C1-C6胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6分支型烷基、C1-C6环烷基、C1-C6杂环基、芳基或杂芳基。4.如权利要求3所述之化合物，其中R4、R5与R6为氢。5.一种具有式(III)的连接子-药物或其药学上可接受盐类或溶剂化物：C-SAAs-AAs-D(III)其中C-为一耦合单元，选自由所组成的族群，其中R7选自由-C1-C10亚烷基-、-C3-C8碳环基-、-O-(C1-C8烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8碳环基)-、-(C3-C8碳环基)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环基-、-C1-C10亚烷基-(C3-C8杂环基)-、-(C3-C8杂环基)-C1-C10亚烷基-、-(伸乙氧基)r-以及-(伸乙氧基)r-亚甲基-所组成的族群，以及r为1-10之整数；-SAAs-为一具有式(IV)之糖胺基酸单元：其中x为1-8之整数，y为1-4之整数，为四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃，每一R8与R10独立地为单键、亚甲基、羟基亚甲基、伸乙基、亚乙基、羟基伸乙基、羟基亚乙基、二羟基伸乙基、二羟基亚乙基、伸乙烯基、亚乙烯基、伸丙基(propylene)、亚丙基、三亚甲基(trimethylene)、羟基伸丙基(hydroxypropylene)、羟基亚丙基、羟基三亚甲基(hydroxytrimethylene)、二羟基伸丙基(dihydroxypropylene)、二羟基亚丙基、二羟基三亚甲基(dihydroxytrimethylene)、三羟基伸丙基(trihydroxypropylene)、三羟基亚丙基或三羟基三亚甲基(trihydroxytrimethylene)，每一R9独立地为羟基、甲基、羟甲基、乙基、羟乙基、二羟乙基、丙基、羟丙基、二羟丙基或三羟丙基、或同一环中任意两R9与其连接之碳原子形成羰基、或任意两R9、R8与任意一R9、或R10与任意一R9形成与原四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃融合之第二个四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃、或任意两R9、R8与任意一R9、或R10与任意一R9与一亚甲基、亚乙基、1-亚丙基、2-亚丙基或苯亚甲基形成与原四氢呋喃、二氢呋喃、四氢哌喃或二氢哌喃融合之环状缩醛或缩酮；-AAs-为一具有式(V)的胜肽单元：其中z为0-10之整数，R11为-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHC(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2或-(CH2)4NHCONH2，R12为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、苯基或苯甲基，R13为氢、甲基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环己基、苯基、苯甲基、p-羟基苯甲基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(═NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(═NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基或4-吡啶甲基；以及-D为一细胞毒性剂，选自由鹅膏蕈碱(amanitins)、蒽环类物(anthracyclines)、海兔毒素(auristatins)、浆果赤霉素(baccatins)、刺孢霉素(calicheamicins)、喜树碱(camptothecins)、西地霉素(cemadotins)、秋水仙碱(colchicines)、秋水仙胺(colcimids)、考布他汀(combretastatins)、隐花素(cryptophysins)、蒂克霉素(discodermolides)、多卡霉素(duocarmycins)、棘霉素(echinomycins)、艾榴塞洛素(eleutherobins)、埃博霉素(epothilones)、雌莫司汀(estramustines)、偏端霉素(lexitropsins)、美登木素生物碱(maytansinoids)、纺锤霉素(netropsins)、嘌呤霉素(puromycins)、吡咯并苯并二氮杂(pyrrolobenzodiazepines)、根霉素(rhizoxins)、紫杉烷(taxanes)、小管素(tubulysins)以及长春花生物碱(vincaalkaloids)所组成的族群。6.如权利要求5所述之连接子-药物，其中C-为该耦合单元，选自由所组成的族群，其中R7选自由-1,5-伸戊基-、-1,6-伸己基-、-1,4-伸环己基-、-(伸乙氧基)r-亚甲基-以及-(伸乙氧基)r-亚甲基-亚甲基-所组成的族群，以及r为2-5之整数。7.如权利要求5所述之连接子-药物，其中-SAAs-为该糖胺基酸单元，选自由所组成的族群。8.如权利要求5所述之连接子-药物，其中-AAs-为该胜肽单元，选自由-缬胺酸-瓜胺酸-、-缬胺酸-离胺酸-、-缬胺酸-鱼精胺酸-、-苯丙胺酸-瓜胺酸-、-苯丙胺酸-离胺酸-以及-苯丙胺酸-鱼精胺酸-所组成的族群。9.如权利要求5所述之连接子--药物，其中-D为该细胞毒性剂，选自由所组成的族群，其中每一R1、R2、R3、R4、R5与R6独立地为氢、胺基、硝基、卤素、羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、1-吡咯啶基、1-哌啶基、1-哌嗪基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、二乙基胺基羰基、1-吡咯啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、甲基、乙基、丙基、异丙基或苯基。10.一种具有式(VI)的配体-药物耦合体或其药学上可接受盐类...

【专利技术属性】
技术研发人员：李昂，蔡玫烜，
申请(专利权)人：财团法人工业技术研究院，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71