2-甲氧基-6-香叶基对苯醌衍生物和Scabellone C的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑甲氧基‑6‑香叶基对苯醌衍生物的制备方法，该方法通过如下步骤实现：步骤1、制备中间产物1，2，4‑三甲氧基‑3‑三甲基硅基‑苯；步骤2、制备中间产物1，2，4‑三甲氧基‑6‑香叶基‑苯；步骤3、制备目标物。本发明专利技术公开了一种Scabellone C的制备方法。本发明专利技术通过以1，2，4‑三甲氧基苯为原料，顺利实现了在常用有机溶剂条件下，通过硝酸铈铵氧化一步得到2‑甲氧基‑6‑香叶基对苯醌衍生物(偶联产物)，再通过选用不同的有机溶剂等条件合成了Scabellone C，实现了现有技术在制备Scabellone C方面零产率的突破，同时采用本发明专利技术的制备方法，制得Scabellone C的产率也很高。

2 methoxy 5 geranyl benzoquinone derivatives and preparation method of Scabellone C

The invention discloses a 2 methoxy 5 geranyl benzoquinone derivatives preparation method, the method is realized by the following steps: 1, preparation of intermediate product of 1, 2, 4 trimethoxyl 3 three trimethylsilyl benzene; step 2, the preparation of intermediate product 1, 2, 4 trimethoxyl 6 geranyl benzene; step 3, the preparation of the target. The invention discloses a method for preparing a Scabellone C. The present invention by 1, 2, 4 trimethoxybenzene as raw materials, the smooth realization of the in common organic solvent conditions by ceric ammonium nitrate oxidation step 2 methoxy 5 geranyl benzoquinone derivatives (coupling products), and then through the Scabellone C was synthesized with different organic solvent conditions, to achieve zero yield of the existing technology in the preparation of Scabellone C breakthrough, and the preparation method of the invention, preparation of Scabellone C yield is very high.

【技术实现步骤摘要】
2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物和ScabelloneC的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物的制备方法；还具体涉及一种ScabelloneC的制备方法。
技术介绍
Aplidium属中的海鞘类生物被发现其能够提供多种具有重要生物活性的天然产物而闻名。其结构特征主要为醌类或对苯二酚，而Scabellones就属于其中的一类天然产物；Aplidiumscabellone这一物种是Michaelsen课题组与1924年发现的，在2011年由BrentR.Copp课题组从其将Scabellones这一类天然产物分离出来，这类天然产物表现出对人体的嗜中性粒细胞的呼吸爆发的良好抑制作用。并且ScabelloneB具有良好的抗疟生物活性；目前对ScabelloneA-C的合成已有一例报道，该报道见一下文献：(SusannaT.S.Chan，A.NorriePearce，AnaH.Januario，MichaelJ.Page，MarcelKaiser，ReneJ.McLaughlin，JacquieL.Harper，VictoriaL.Webb，DavidBarker，andBrentR.Copp*Anti-inflammatoryandAntimalarialMeroterpenoidsfromtheNewZealandAscidianAplidiumScabelloneJ.Org.Chem.2011，76(21)，pp9151–9156；SusannaT.S.Chan，MichaelA.Pullar，ImanM.Khalil，EmmanuelleAllouche，DavidBarker,BrentR.Copp*Bio-inspireddimerisationofprenylatedquinonesdirectedtowardsthesynthesisofthemeroterpenoidnaturalproducts,thescabellonesTetrahedronLetters56，2015，Pages1486–1488)。该报道的合成策略：一、以2，4-二甲氧基苯甲醛为起始原料，通过Baeyer—Villiger氧化反应得到2，4-二甲氧基苯酚，随后与香叶基溴在氢化钠的条件下得到2-香叶基-4，6-二甲氧基苯酚，通过硝酸铈铵氧化成醌再由连二亚硫酸钠还原得到2-香叶基-6-甲氧基-1，4-对苯二酚。二、得到单体2-香叶基-6-甲氧基-1，4-对苯二酚后，将其溶解吡啶中，在氧气的参与下室温反应30min，可以得到ScabelloneA(11％)、ScabelloneB(3％)，但没有合成ScabelloneC。虽然这篇报道是对ScabelloneA、ScabelloneB的首次全合成，但对于合成步骤有些繁琐且总产率不到2％，并且未能成功的合成化合物ScabelloneC，所以依然存在不足。然而专利技术人便想出，先制备得到与ScabelloneA、ScabelloneB、ScabelloneC结构相近的单体二醌，再通过单体二醌进一步分别制备ScabelloneA、ScabelloneB、ScabelloneC。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术的主要目的在于供一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物的制备方法，解决了现有技术中制备过程繁琐复杂的问题；本专利技术的主要目的还在于提供一种ScabelloneC的制备方法，解决了现有技术中未能制备出ScabelloneC的问题。为达到上述目的，本专利技术的技术方案是这样实现的：一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物的制备方法，该方法通过如下步骤实现：步骤1、将1，2，4-三甲氧基苯溶于四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺并降温至-10～0℃，再加入正丁基锂，反应1～2h后，再加入三甲基氯硅烷，反应20～40min，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯；步骤2、将步骤1制得的1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯溶于四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺并降温至-75～-80℃，再加入正丁基锂，升温至-10～0℃反应1～2h，再加入香叶基溴，反应0.5～1.5h，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯；步骤3、将步骤2制得的1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯溶于乙腈中并降温至0～-40℃，再将硝酸铈铵溶于2～4ml的水中，制得硝酸铈铵溶液，并将硝酸铈铵溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯溶液中，反应3～8min，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物。优选地，所述步骤1中，所述1，2，4-三甲氧基苯、四甲基乙二胺、正丁基锂和三甲基氯硅烷之间的摩尔比为1：(1.5～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)。优选地，所述步骤2中，所述1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯、四甲基乙二胺、正丁基锂和香叶基溴的摩尔比为1：(2～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)。优选地，所述步骤3中，所述1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯与硝酸铈铵的摩尔为1：(4～5)。本专利技术的另一个技术方案是这样实现的：一种ScabelloneC的制备方法，该方法具体为：将上述的2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物溶于有机溶剂中，在0～25℃下搅拌反应3～4d，旋干，干燥后经柱层析分离，制得ScabelloneC。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷、氘代氯仿中的一种或两种。本专利技术的另一个技术方案是这样实现的：一种ScabelloneC的制备方法，该方法具体为：将上述的2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物溶于有机溶剂中，在0～25℃下加入CuCl，搅拌反应2～3h，饱和氯化铵淬灭，萃取、洗涤、干燥，干燥后用柱层析分离，制得ScabelloneC。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和吡啶中的一种或两种。优选地，所述2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物与CuCl的摩尔比为1：(0.02～0.05)。与现有技术相比，本专利技术通过以1，2，4-三甲氧基苯为原料，顺利实现了在常用有机溶剂条件下，通过硝酸铈铵氧化一步得到2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物(偶联产物)，再通过选用不同的有机溶剂等条件合成了ScabelloneC，实现了现有技术在制备ScabelloneC方面零产率的突破，同时采用本专利技术的制备方法，制得ScabelloneC的产率也很高。附图说明图1为本专利技术实施例1所得产物的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术实施例11所得产物的核磁共振氢谱图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术提供了一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物的制备方法，其反应结构式如下：反应结构式中：碱1、2为氢化金属碱，烷基金属碱，烷基氨基金属碱。我们试用了正丁基锂、叔丁基锂、氢化钠最终正丁基锂产率更高因而选用正丁基锂，并且原料加入碱后会形成白色悬浊液，所以加入四甲基乙二胺(TMEDA)增强拔氢的能力；反应结构式中，氧化剂为硝酸铈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2‑甲氧基‑5‑香叶基对苯醌衍生物的制备方法，其特征在于，该方法通过如下步骤实现：步骤1、将1，2，4‑三甲氧基苯溶于四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺并降温至‑10～0℃，再加入正丁基锂，反应1～2h后，再加入三甲基氯硅烷，反应20～40min，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得1，2，4‑三甲氧基‑3‑三甲基硅基‑苯；步骤2、将步骤1制得的1，2，4‑三甲氧基‑3‑三甲基硅基‑苯溶于四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺并降温至‑75～‑80℃，再加入正丁基锂，升温至‑10～0℃反应1～2h，再加入香叶基溴，反应0.5～1.5h，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得1，2，4‑三甲氧基‑6‑香叶基‑苯；步骤3、将步骤2制得的1，2，4‑三甲氧基‑6‑香叶基‑苯溶于乙腈中并降温至0～‑40℃，再将硝酸铈铵溶于2～4ml的水中，制得硝酸铈铵溶液，并将硝酸铈铵溶液加入1，2，4‑三甲氧基‑6‑香叶基‑苯溶液中，反应3～8min，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得2‑甲氧基‑5‑香叶基对苯醌衍生物。

【技术特征摘要】
1.一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物的制备方法，其特征在于，该方法通过如下步骤实现：步骤1、将1，2，4-三甲氧基苯溶于四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺并降温至-10～0℃，再加入正丁基锂，反应1～2h后，再加入三甲基氯硅烷，反应20～40min，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯；步骤2、将步骤1制得的1，2，4-三甲氧基-3-三甲基硅基-苯溶于四氢呋喃中，搅拌下加入四甲基乙二胺并降温至-75～-80℃，再加入正丁基锂，升温至-10～0℃反应1～2h，再加入香叶基溴，反应0.5～1.5h，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯；步骤3、将步骤2制得的1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯溶于乙腈中并降温至0～-40℃，再将硝酸铈铵溶于2～4ml的水中，制得硝酸铈铵溶液，并将硝酸铈铵溶液加入1，2，4-三甲氧基-6-香叶基-苯溶液中，反应3～8min，之后，进行淬灭、萃取、干燥和柱层析分离，制得2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物。2.根据权利要求1所述的一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述1，2，4-三甲氧基苯、四甲基乙二胺、正丁基锂和三甲基氯硅烷之间的摩尔比为1：(1.5～2.5)：(1～1.5)：(1.5～2)。3.根据权利要求2所述的一种2-甲氧基-5-香叶基对苯醌衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡向东，于涛，
申请(专利权)人：西北大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61