本发明专利技术公开了一种多取代BODIPY有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法，该方法利用空气或氧气替代过氧化物作为氧化剂，在反应中使用无金属光催化剂多取代BODIPY有机化合物，催化剂用量少，催化效率高，且反应条件温和，操作简单，环境友好，产物转化率高，选择性好，可用于合成治疗丙肝病毒的药物elbasvir的核心分子。
Method for synthesizing indole compound by catalytic oxidation dehydrogenation of indole compound using multi substituted BODIPY organic light catalyst
The invention discloses a method for multi substituted BODIPY catalyzed indole compounds - organic light catalysts for oxidative dehydrogenation of synthesis of indole compounds, the method of using air or oxygen instead of peroxide as oxidant, without the use of metal substituted BODIPY photocatalyst organic compounds in the reaction, low catalyst consumption, high catalytic efficiency, and the reaction condition mild, simple, environmentally friendly products, high conversion rate, good selectivity, can be used for the synthesis of elbasvir molecular core drug treatment for hepatitis C virus.
【技术实现步骤摘要】
多取代BODIPY有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法
本专利技术涉及一种在可见光照射下，空气或氧气作为氧化剂，多取代BODIPY有机光催化剂高效催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法。
技术介绍
自从20世纪60年代发现第一例抗病毒药物以来，人们持续寻找新的有效的抗病毒药物，治疗丙肝病毒的药物elbasvir在2016年1月被美国食品药品监督管理局批准上市，它是由默克公司开发，并完成了第三期临床试验，与NS3/4A蛋白酶抑制剂grazoprevir联合使用来治疗丙型肝炎病毒。默克研究实验室首次对elbasvir进行了合成报道(ChemMedChem,2013,8:1930-1940.)，其中核心的苯并恶嗪吲哚结构是通过外消旋法来合成，9步合成实现了3.9％的总产率。以间溴苯酚为起始原料，通过Fries重排，以70％的收率得到乙酰基取代的间溴苯酚2，再与对溴苯肼通过传统的Fisher吲哚合成方法来合成吲哚衍生物3，α,α-二溴甲苯与3双烷基化反应得到外消旋的核心骨架结构4，再经过Suzuki偶联和Radziszewski咪唑合成法得到5，经过手性拆分得到最终产物elbasvir。该研究实验室对elbasvir进行了逆合成分析(OrganicLetters,2014,16:2310-2313.)，其结构可拆解成两部分合成子：核心苯并恶嗪吲哚结构和侧链5。该合成方法主要是手性苯并恶嗪吲哚片段的构建，避免了手性色谱柱在合成中的使用。构建核心合成子13主要从2,5-二溴苯乙酸作为起始原料，合成吲哚啉类化合物11并构建立体中心，此手性中心的构建可诱导并控制苯并恶嗪吲哚啉的手性中心的产生，避免了苯甲醛与3直接反应生成3位取代环化吲哚的产物。进一步利用高锰酸钾氧化可以83％的收率得到核心合成子13。Elbasvir核心结构的合成反应中由吲哚啉类衍生物氧化脱氢形成苯并恶嗪吲哚结构需要用到1.6当量的高锰酸钾，副产物为大量不易溶解且有害的二氧化锰(TheJournalofOrganicChemistry,2014,79:8533-8540.)。针对这一反应过程，科研工作者发展了不同类型的氧化脱氢体系，提高产品产率的同时，最大限度地减少环境污染。2016年，Knowles报道了可见光条件下elbasvir核心结构吲哚啉衍生物氧化脱氢反应(ChemicalScience,2016,7:2066-2073.)，多组平行反应实验确定了[Ir(dF-CF3-ppy)2(dtbpy)](PF6)为光催化剂，过氧化苯甲酸叔丁酯(tBPB)为氧化剂，反应产物产率高且无光学纯度的损失。同年，默克研究实验室报道了利用铜催化剂([Cu(MeCN)4]BF4)氧化脱氢吲哚啉到吲哚的反应(TheJournalofOrganicChemistry,2016,81:10009-10015.)，氧化剂为叔丁基过氧化碳酸-2-乙基己酯(TBPC)，对elbasvir核心结构吲哚啉衍生物进行氧化脱氢，其产率为92％和99.9％ee值。此方法可进行克级反应并应用于药物分子的合成步骤中。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种在可见光照射下，采用多取代BODIPY有机光催化剂高效催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法。解决上述技术问题所采用的技术方案是：在空气或氧气气氛下，将式I所示的吲哚啉类化合物、多取代BODIPY有机光催化剂、助催化剂溶于有机溶剂中，在可见光照射下室温搅拌反应，分离纯化，得到式II所示吲哚类化合物；式I和II中，X1、X2各自独立的代表氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲磺基、对甲苯磺基、甲基磺酰基、对溴苯磺酰基中的任意一种，R1、R2、R3各自独立的代表氢、硝基、卤素、类卤素、三氟甲基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、羟基、羧基、醛基、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘基中的任意一种。上述的多取代BODIPY有机光催化剂的结构式如下所示：式中R4代表F、Cl、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘基中的任意一种，R5、R6、R7各自独立的代表氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘基中的任意一种，X代表H、F、Cl、Br、I中的任意一种；优选R4代表F、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基中的任意一种，R5、R6、R7各自独立的代表氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的任意一种，X代表Br或I。上述的助催化剂为四正丁基碘化铵、NaI、KI、I2中的任意一种，优选四正丁基碘化铵。上述多取代BODIPY有机光催化剂的加入量优选为吲哚啉类化合物摩尔量的0.05％～0.2％，助催化剂的加入量优选为吲哚啉类化合物摩尔量的1％～3％。上述制备方法中，优选室温搅拌反应的时间为20～72小时。上述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、乙腈中的任意一种。本专利技术利用空气或氧气替代过氧化物作为氧化剂，在反应中使用无金属光催化剂，催化剂用量少，催化效率高，且反应条件温和，操作简单，环境友好，产物转化率高，选择性好。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术进一步详细说明，但本专利技术的保护范围并不仅限于这些实施例。实施例1合成结构式如下的(6S)-6H-3,10-二溴-6-苯基-吲哚并[1,2-c][1,3]苯并恶嗪将多取代BODIPY有机光催化剂(0.035mg，0.00005mmol)、四正丁基碘化铵(0.37mg，0.001mmol)、(6S,12aR)-6H-3,10-二溴-12,12a-二氢-6-苯基-吲哚并[1,2-c][1,3]苯并恶嗪(23mg，0.05mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入到光平行反应管中，插入氧气球鼓泡1分钟，旋紧瓶塞，打开5W蓝光LED灯，室温条件下搅拌20小时，待反应结束，向混合物中加入20mL饱和食盐水，然后用20mL乙酸乙酯分三次萃取，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，抽滤，用旋转蒸发仪除去溶剂，柱层析分离得到白色固体(6S)-6H-3,10-二溴-6-苯基-吲哚并[1,2-c][1,3]苯并恶嗪22.5mg，其产率为98％，ee值为98.9％。所得产物的波谱数据为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.27(m,3H),7.22-7.15(m,3H),7.13-7.05(m,3H),6.85(s,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ150.07,136.26,134.02,132.19,130.80,130.02,129.03,126.92,126.46,125.63,125.15,123.47,122.47,121.42,117.06,114.22,111.24,96.88,84.60。本实施例中所用的多取代BODIPY有机光催化剂为结构式如下的BODIPY-4：其根据下述方法制备得到：步骤1、在500本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多取代BODIPY有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法，其特征在于：在空气或氧气气氛下，将式I所示的吲哚啉类化合物、多取代BODIPY有机光催化剂、助催化剂溶于有机溶剂中，在可见光照射下室温搅拌反应，分离纯化，得到式II所示吲哚类化合物；
【技术特征摘要】
1.一种多取代BODIPY有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法，其特征在于：在空气或氧气气氛下，将式I所示的吲哚啉类化合物、多取代BODIPY有机光催化剂、助催化剂溶于有机溶剂中，在可见光照射下室温搅拌反应，分离纯化，得到式II所示吲哚类化合物；式I和II中，X1、X2各自独立的代表氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲磺基、对甲苯磺基、甲基磺酰基、对溴苯磺酰基中的任意一种，R1、R2、R3各自独立的代表氢、硝基、卤素、类卤素、三氟甲基、C1～C10烷基、C1～C10烷氧基、羟基、羧基、醛基、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘基中的任意一种；上述的多取代BODIPY有机光催化剂的结构式如下所示：式中R4代表F、Cl、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘基中的任意一种，R5、R6、R7各自独立的代表氢、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、苯基、C1～C4烷基取代苯基、C1～C4烷氧基取代苯基、卤代苯基、萘基中的任意一种，X代表H、F、Cl、Br、I中的任意一种；上述的助催化剂为四正丁基碘化铵、NaI、KI、I2中的任意一种。2.根据权利要求1所述的多取代BODIPY有机光催化剂催化吲哚啉类化合物氧化脱氢合成吲哚类化合物的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：薛东，吉震飞，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61
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