一种葡萄糖响应型聚膦腈水凝胶制造技术

本发明专利技术涉及一种葡萄糖响应型聚膦腈水凝胶及其制备方法。采用含葡萄糖侧基的聚膦腈与植物凝集素伴刀豆球蛋白Ａ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ　Ａ，Ｃｏｎ　Ａ）的相互作用，通过提高葡萄糖侧基的比例和选择合适的第二和第三取代基等手段可获得具有不同交联度和不同含水量的水凝胶体系，该聚膦腈水凝胶体系具有葡萄糖响应性，并具有生物相容性、生物可降解性，可用于对胰岛素的智能释放。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。
技术介绍
糖尿病是以持续高血糖为基本生化特征的一种综合病征，目前主要以 药物治疗为主。胰岛素治疗主要是针对患者进餐后高血糖用药，通常表现 为用药后降糖效应明显，药效丧失后血糖浓度又升高的现象，而且胰岛素 目前只能采取注射方式给药，每天多次的注射给病人的日常生活带来了极 大的不便。此外由于个体差异或其他因素的影响，长期胰岛素注射还容易 引起低血糖反应、胰岛素抗药性、高胰岛素血症及胰岛素过敏和水肿等副 作用。因此，医学界一直都在努力寻找治疗糖尿病的更佳途径。例如，胰 岛移植、人工胰腺等的研究，都取得了可喜的成果。能模拟胰腺的智能胰 岛素控制释放体系的研究和开发，也是一种潜在的、具有应用前景的糖尿 病治疗方法。长期以来，医学界一直期望能找到理想的药物控制释放载体材料，这 些材料能够感知生理环境的变化，调整所携带药物的释放行为，从而达到 快速有效治疗疾病并尽量减少药物对人体带来的副作用。研究发现，高分 子智能水凝胶在很大程度上可以满足上述要求。目前，文献中报道较多的 葡萄糖响应型水凝胶主要有三种响应机制(Advanced Drug Delivery Reviews,2002,54:79-98): (1)葡萄糖酶一pH响应型水凝胶体系；(2)植物凝集素 一含葡萄糖基高分子水凝胶体系；(3)基于苯基硼酸与多羟基物质相互作 用的高分子水凝胶体系。目前用于制备上述葡萄糖响应型水凝胶的高分子主要是聚丙烯酰胺类 和聚丙烯酸(酯)类，但是这些材料多是选择不同的单体进行均聚或共聚 来调节和控制最终聚合物的性能，因此性能可调或可控范围较窄，难以满足药物释放的需要，达不到药物治疗的最佳效果；而且多数材料的降解性 能较差。但是在葡萄糖响应型水凝胶的临床应用中，埋植型基体式药物剂 型是比较容易实施的一种方式，为了避免在药物释放完毕后，要进行第二 次手术将高分子基体取出，因此聚合物基体的降解性能是一项十分重要的 指标。所以，发展生物相容性的可降解高分子凝胶体系用于智能型药物释 放是十分必要的。虽然，生物可降解高分子如聚酯、聚氨基酸、聚酸酐、聚原酸酯和聚 碳酸酯等也己广泛用于药物控制释放研究，但由于聚合物分子结构的限制， 用于制备水凝胶体系的研究并不多，因此，另一类药物控释材料一聚膦腈 正越来越引起人们的兴趣。聚磷腈是指一类主链由磷氮原子以交替的单、 双键连接而成的无机主链高分子，其主链中磷原子的两侧很容易引入不同 的功能基，从而使高分子功能化以制备不同性能的高分子材料。由于可以 在同一条聚合物主链上同时引入两种或两种以上的功能侧基，因此聚膦腈 高分子在结构和性能方面的多样性和可调节性是其他聚合物所无法比拟 的。而且聚膦腈的降解属于侧链降解机理，即侧链的生物可降解性决定聚 膦腈高分子的可降解性，因此聚膦腈在结构上所具有的特殊性，使其作为 药物释放载体和组织工程细胞支架材料具有独特的优势。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供， 采用含葡萄糖侧基的聚膦腈与Con A的相互作用，通过提高葡萄糖侧基的比例和选择合适的第二取代基等手段可获得具有不同交联度和不同含水量 的水凝胶体系，该聚膦腈水凝胶体系具有葡萄糖响应性，并具有生物相容 性、生物可降解性，可用于对胰岛素的智能释放。本专利技术所述的葡萄糖响应型聚膦腈水凝胶，由聚膦腈高分子水溶液与 植物凝集素伴刀豆球蛋白A (ConcanavalinA, ConA)水溶液混合而成，其中聚膦腈高分子的化学结构式如下4--P=N--I 』nR'y其中x + y S 2且x不能为O， n= 10-5000;R为葡萄糖基，其比例可为侧基总数的1 100%，最佳比例为5 95 %，提供与ConA作用的结合点。R，为氨基酸酯、甲胺、咪唑、烷氧醚、甲氧基聚乙二醇醚等基团中的 任何一种或它们的组合；其比例可为侧基总数的0 99%，最佳比例为5 95%，用以调节聚合物的亲疏水性和生物可降解性等。上述聚膦腈高分子，根据具体应用的需要，还可以通过投料比控制R 和R，的比例，当x + y〈2时，适当引入第三种取代基，可以是甲基丙烯酸 羟乙酯、烯丙醇、烯丙胺等含不饱和双键的基团，也可以是氨基乙氧基、 羟基乙氧基等含有氨基或羟基官能团的基团之一，为水凝胶的形成提供一 定程度的化学交联点。该取代基占取代基总量的比例可为1 30%，最佳比 例为1 10%。聚膦腈高分子的制备方法，是先通过1，2:5,6-di-0-异亚丙基-a-D-葡萄糖 的碱金属盐与线型聚二氯磷腈在四氢呋喃、二氧六环、苯或甲苯中进行取 代反应而制备，反应温度为40-100°C，反应时间为12 84小时，l，2:5,6-di-0-异亚丙基-a-D-葡萄糖的取代比例为1 100%。随后，加入含有R，基团的化合物与尚末被取代的P—C1继续反应，得 到混合取代的聚合物。该聚合物用三氟乙酸溶液脱去葡萄糖的保护基后即 得目标聚合物。当含有R，基团的化合物为含端羟基的化合物，如乙醇、甲氧基乙醇或 甲氧基聚乙二醇醚时，其与磷腈主链上P—C1进行亲核取代的反应温度为 40-100°C，反应时间为12 84小时。当含有R，基团的化合物为含端氨基的化合物，如甲胺或氨基酸酯时，其与磷腈主链上P—C1进行亲核取代的反应温度为0-5(TC，反应时间为12 84小时。制备葡萄糖侧基取代聚膦腈的主要原料1，2:5，6-di-0-异亚丙基-cx-D-葡 萄糖可以购得，也可以通过a-D-葡萄糖与过量丙酮在氯化锌和磷酸催化下 反应得到，反应温度20-4(TC，反应时间24-48小时。线性聚二氯磷腈的制备是通过六氯环三磷腈单体在无水无氧条件下， 220—28(TC开环聚合10-96小时而得，聚合度10 5000，最佳聚合物范围 为100 2000，分子量1 20万。下面是聚膦腈制备过程的一个简单过程示意^乙 Cl250oCCI\p/CIci、f 、ciCI7N Cl(I)>^划^ o、-N=P——OR,(NHR" (IV)90%CF3COOH如果有必要时 R2ONa(orNH2)R!ONa or 1^训2一N:「N=『一Cl , (VI) (x+y<2)( 0 [0(orNH)R2〗y(vn)OR"NHR，)(V) -CH2OH H—N-f—N"-(R，HN)R,O [d)(or NH)R2y (VII)卞R"NHF^) 9o%CF3COOH H OH R1(NHR1)Ri基团可以来自于氨基酸酯、甲氨、咪唑、烷氧醚、甲氧基聚乙二醇 醚中的一种或几种；R2基团可以来自于甲基丙烯酸羟乙酯、烯丙醇、烯丙胺、氨基乙醇中6的一种或几种。本专利技术葡萄糖响应型聚膦腈水凝胶的制备方法为将浓度为0.1 0.5mg/L的聚膦腈高分子水溶液与浓度为0.5 2.0mg/L的植物凝集素伴刀豆 球蛋白A (ConcanavaliriA， ConA)水溶液以1:1的体积比混合均匀、静置 5-30分钟，去除未反应的ConA制得。专利技术效果本专利技术所述的聚膦腈水凝胶是基于含葡萄糖侧基的聚膦腈 与Con A的相互作用，通过提高葡萄糖侧基的比例和选择合适的第二取代 基等手段可获得具有不同交联度和不同含水量的水凝胶体系，该体系具有 葡萄糖响应性，并且具有很好的生物相容性，可以模拟胰腺功能用于对胰 岛素的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种葡萄糖响应型聚膦腈水凝胶，由聚膦腈高分子水溶液与植物凝集素伴刀豆球蛋白Ａ水溶液混合而成，其中聚膦腈高分子的化学结构式为：　＊＊＊　其中ｘ＋ｙ≦２且ｘ不能为０，ｎ＝１０－５０００；　Ｒ为葡萄糖基，其比例为侧基总数的１～１００％；　Ｒ’为氨基酸酯、甲胺、咪唑、烷氧醚、甲氧基聚乙二醇醚等基团中的任何一种或它们的组合；其比例为侧基总数的０～９９％。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡晴，朴秀玉，刘志玲，金日光，
申请(专利权)人：北京化工大学，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]