分析物感测装置制造方法及图纸

植入式单元(30)包括：荧光传感器分子(40)，荧光传感器分子(40)中的每一个包括分析物的结合位点和被配置成发射荧光的至少一个荧光部；以及植入式单元光源(42)，其被配置成产生具有适于荧光部的激发的照射峰值波长的光。外部系统(26)包括：外部读取单元(32)，其包括光传感器(44)，光传感器(44)被配置成感测从荧光部发射的具有发射峰值波长的荧光，其中，发射峰值波长比照射峰值波长大100nm至500nm；以及一个或更多个处理器(60)，其被配置成：驱动植入式单元光源(42)以产生光；从光传感器(44)接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值；并且基于所述至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。

Analyte sensing device

The implantable unit (30) includes: (40) molecular fluorescence sensor, molecular fluorescence sensor (40) each include a binding site and is configured for at least a portion of the fluorescence emission of the analyte; and implantable unit (42), the light source is configured to generate a fluorescence excitation for the Department the peak wavelength of the light irradiation. The external system (26) includes an external reading unit (32), which comprises a light sensor (44), a light sensor (44) configured to sense the fluorescence emission from the Ministry with fluorescence emission peak wavelength, emission peak wavelength with diffraction peak wave up 100nm to 500nm; and one or more a processor (60), which is configured to drive implantable unit light source (42) to produce light from the light sensor; (44) value from at least one measuring fluorescence emission of the receiving department; and the at least one measured value is calculated based on the object of analyte concentration.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】分析物感测装置相关申请的交叉引用本申请要求于2014年10月13日提交的美国临时申请第62/063,211号的优先权，其转让给本申请的受让人并且通过引用并入本文中。
本专利技术的一些应用一般性涉及用于检测身体中的分析物的植入式传感器，并且具体地，涉及用于从植入式医疗装置读取光信号的方法和设备。
技术介绍
各种身体状况的监测通常需要测量血液内各种成分的水平。为了避免侵入式重复采血，已经开发了旨在检测身体中各种血液成分的植入式传感器。更具体地，在内分泌学领域，为了避免重复的“手指穿刺”来采血以评估糖尿病患者血液中的葡萄糖水平，已经论述了植入式葡萄糖传感器。一种用于感测分析物例如葡萄糖的浓度的方法依赖于荧光共振能量转移(FRET)。FRET涉及当供体和受体彼此非常接近时从激发的荧光团(供体)到另一荧光团(受体)的能量转移，引起受体的荧光发射。由于FRET信号对荧光团的相对接近度的高敏感度，因此在生物研究中其通常用作测量工具。例如，可以通过创建包括两个荧光团和具有分析物的特异性结合位点的第三基团的融合传感器来测量分析物例如葡萄糖的浓度。由于分析物的结合而引起的融合传感器的构象变化会改变荧光团之间的距离，影响FRET信号，从而能够实现分析物浓度的测量。Gross等人的PCT专利申请公开WO2006/006166描述了一种包括葡萄糖结合位点、青色荧光蛋白(CFP)和黄色荧光蛋白(YFP)的蛋白，其通过引用并入本文中。该蛋白被配置成使得葡萄糖至葡萄糖结合位点的结合引起CFP与YFP之间的距离减小。描述了一种用于对对象中的物质浓度进行检测的设备，该设备包括适于植入对象中的壳体。该壳体包括荧光共振能量转移(FRET)测量装置和经基因工程被改造成原位产生FRET蛋白的细胞，该FRET蛋白具有包括荧光蛋白供体、荧光蛋白受体和上述物质的结合位点的FRET复合物。例如，YJHeo等人已经在Adv.HealthcareMater.2013年1月；第2(1):43-56(电子版为2012年11月26日)的“TowardsSmartTattoos:ImplantableBiosensorsforContinuousGlucoseMonitoring”中论述了一种葡萄糖感测的替选方法。Heo等人提供了开发分析物监测方法的工作的回顾，上述分析物监测方法包括将对目标分析物例如葡萄糖敏感的荧光材料置于皮肤下以及读取穿过皮肤的光信号，从而能够实现分析物的测量。近年来，为了利用生物组织的光学性质并且能够进行体内深层成像，已经开发了具有发射光谱在650nm以上的显著部分的的改进的远红外荧光团，包括：例如，TagRFP、mRuby、mRuby2、mPlum、FusionRed、mNeptune、mNeptune2.5、mCardinal、Katushka、mKate、mKate2、mRaspberry等。这些荧光团在650nm以上的光学窗口处的相对发射通常为10％至50％，能够实现穿过皮肤的充分有效的检测。此外，已经开发了进一步将发射光谱推至红外中的红外光敏色素，例如，iRFP、IFP1.4和IFP2.0；然而，这些光敏色素取决于胆绿素的可用性，可能使其实际使用复杂化。如例如由Lam等人所示，红色荧光团可以有效地与较短波长的荧光团(例如，绿色荧光团)结合使用，以产生可以用于开发不同类型的生物传感器的FRET对。
技术实现思路
本专利技术的一些应用提供了一种用于对象中的分析物例如葡萄糖的浓度的经皮检测的系统。该系统包括植入式单元和外部系统，外部系统包括外部读取单元，以及可选地包括外部监视器单元。植入式单元包括荧光传感器分子，荧光传感器分子中的每一个包括分析物的结合位点和至少一个荧光部。光信号的精确经皮测量在实践中具有挑战性，部分原因在于植入的单元与外部读取单元之间的皮肤和其他组织的性质。透过皮肤和其他组织的低透射性可能会导致低的信背比和信噪比，从而影响测量精度。此外，透射不均匀性——例如由于不均匀的皮肤色素沉着和/或组织自发荧光引起——可能引起测量的空间和角度不均匀性。这些和其他因素可能会影响测量质量并且限制测量精度。本专利技术的一些技术能够实现透过皮肤进行精确测量，特别是使用植入的荧光响应器例如荧光共振能量转移(FRET)生物传感器对分析物例如葡萄糖的浓度进行测量的应用。每个FRET荧光传感器分子的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团以及在与目标分析物特异性结合之后可逆地改变其形状的分析物结合部。通常透过组织特别是皮肤的光透过在光谱的红色部分和近红外部分即在约650nm至1250nm的波长处最大，在约700nm至750nm之间具有最大的透过。组织吸收在较低波长和较高波长处都明显较高，这主要是由于在较低波长处的血红蛋白吸收高，而在较高波长处水吸收高。在约1nm至3mm的实际皮下植入深度下，在650nm至750nm范围内的光信号受到一些吸收和散射，但是绝大部分信号仍然穿过皮肤和其他组织。通常，FRET传感器分子的受体荧光团被选择成使得由受体荧光团发射的光中的大部分能够穿透至少0.5mm的组织(其通常包括皮肤)，例如至少1mm的组织(其通常包括皮肤)，例如至少2mm的组织(其通常包括皮肤)。例如，受体荧光团可以被选择成使得受体荧光团的大部分发射光谱(例如至少10％，例如至少20％，例如至少40％)处于大于600nm的波长，例如，大于625nm、大于650nm或大于700nm。通常，发射峰值波长近似对应于大部分发射光谱的波长，使得受体荧光团的发射峰值波长大于600nm，例如，大于625nm、大于650nm或大于700nm。对于一些应用，植入式单元还包括植入式单元光源。通常，植入式单元光源被配置成产生具有照射峰值波长的光：所述照射峰值波长大于300nm且小于600nm，通常小于550nm(例如小于525nm，例如小于500nm，例如约470nm)并且适于荧光部的激发。在激发时，荧光部发射具有发射峰值波长的荧光。外部读取单元通常包括光传感器，光传感器被配置成感测从荧光部发射的荧光。外部系统还包括一个或更多个处理器，一个或更多个处理器被配置成：(i)从光传感器接收从荧光部发射的荧光的至少一个测量值，以及(ii)基于至少一个测量值来计算对象中的分析物的浓度。该布置使得具有极少电路系统和单个植入式单元光源的相对小且简单的植入式单元。植入式单元光源产生处于相对低的波长的光，例如小于600nm，通常小于550nm，例如小于525nm，这是激发大多数红色受体荧光团所必需的，但是对皮肤和其他组织的穿透性差。在植入式单元内产生该激发光消除了对光穿过皮肤的要求。然而，由荧光传感器分子发射的较高波长的光穿过皮肤到达外部读取单元的光传感器的透过性好。外部读取单元而非较小的更简单的植入式单元包含用于感测和处理发射光的光学元件和电路系统，从而使植入式单元的尺寸和复杂度最小化。对于一些应用，植入式单元光源是第一植入式单元光源，第一植入式单元光源被配置成产生具有适于供体荧光团的激发同时使受体荧光团的直接激发最小化的第一照射峰值波长的光。该系统还包括第二光源，该第二光源被配置成产生具有适于受体荧光团的直接激发同时可选地使供体荧光团的激发最小化的第二照射峰值波长的光。对于一些应用，第二光源包括第二外本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，所述设备包括：植入式单元，其被配置成植入所述对象的身体中，并且所述植入式单元包括：(a)荧光传感器分子，所述荧光传感器分子中的每一个包括(i)所述分析物的结合位点，以及(ii)被配置成发射荧光的至少一个荧光部；以及(b)植入式单元光源，其被配置成产生具有适于所述荧光部的激发的照射峰值波长的光；以及外部系统，其与所述植入式单元物理上分开且不同，并且所述外部系统包括：(a)外部读取单元，其包括光传感器，所述光传感器被配置成感测从所述荧光部发射的具有发射峰值波长的荧光，其中，所述发射峰值波长比所述照射峰值波长大100nm至500nm；以及(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(1)驱动所述植入式单元光源以产生所述光，(2)从所述光传感器接收从所述荧光部发射的所述荧光的至少一个测量值，以及(3)基于所述至少一个测量值来计算所述对象中的所述分析物的浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.13 US 62/063,2111.一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，所述设备包括：植入式单元，其被配置成植入所述对象的身体中，并且所述植入式单元包括：(a)荧光传感器分子，所述荧光传感器分子中的每一个包括(i)所述分析物的结合位点，以及(ii)被配置成发射荧光的至少一个荧光部；以及(b)植入式单元光源，其被配置成产生具有适于所述荧光部的激发的照射峰值波长的光；以及外部系统，其与所述植入式单元物理上分开且不同，并且所述外部系统包括：(a)外部读取单元，其包括光传感器，所述光传感器被配置成感测从所述荧光部发射的具有发射峰值波长的荧光，其中，所述发射峰值波长比所述照射峰值波长大100nm至500nm；以及(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(1)驱动所述植入式单元光源以产生所述光，(2)从所述光传感器接收从所述荧光部发射的所述荧光的至少一个测量值，以及(3)基于所述至少一个测量值来计算所述对象中的所述分析物的浓度。2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述发射峰值波长比所述照射峰值波长大100nm至250nm。3.根据权利要求1所述的设备，其中，所述发射峰值波长比所述照射峰值波长大至少150nm。4.根据权利要求1所述的设备，其中，所述荧光传感器分子中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团。5.根据权利要求1所述的设备，其中，所述荧光传感器分子中的每一个包括正好一个荧光部。6.根据权利要求1所述的设备，其中，所述荧光传感器分子中的每一个包括正好两个荧光部。7.根据权利要求1所述的设备，其中，所述植入式单元还包括在其中布置有所述荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。8.根据权利要求1所述的设备，其中，所述植入式单元包括电路系统，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成通过驱动所述植入式单元的所述电路系统以激活所述植入式单元光源以产生所述光的方式来驱动所述植入式单元光源以产生所述光。9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。10.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中，所述分析物为葡萄糖，并且其中，所述结合位点针对葡萄糖。11.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中，所述照射峰值波长大于300nm且小于550nm。12.根据权利要求11所述的设备，其中，所述照射峰值波长小于525nm。13.根据权利要求12所述的设备，其中，所述照射峰值波长小于500nm。14.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中，所述植入式单元具有不大于250mm3的体积。15.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，还包括包装，所述植入式单元在植入之前被保存在所述包装中，其中，所述植入式单元的外表面在被保存在所述包装中时是无菌的。16.根据权利要求1至9中任一项所述的设备，其中，所述设备被配置成测量所述植入式单元处的温度，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用所述校准信息来计算所述分析物的浓度。17.一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，所述设备包括：植入式单元，其被配置成植入所述对象的身体中，并且所述植入式单元包括：(a)荧光传感器分子，所述荧光传感器分子中的每一个包括(i)所述分析物的结合位点，以及(ii)至少一个荧光部；以及(b)植入式单元光源，其被配置成产生具有大于300nm且小于550nm并且适于所述荧光部的激发的照射峰值波长的光；以及外部系统，其与所述植入式单元物理上分开且不同，并且所述外部系统包括：(a)外部读取单元，其包括光传感器，所述光传感器被配置成感测从所述荧光部发射的荧光；以及(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(i)从所述光传感器接收从所述荧光部发射的所述荧光的至少一个测量值，以及(ii)基于所述至少一个测量值来计算所述对象中的所述分析物的浓度。18.根据权利要求17所述的设备，其中，所述一个或更多个处理器被配置成驱动所述植入式单元光源以产生所述光。19.根据权利要求18所述的设备，其中，所述植入式单元包括电路系统，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成通过驱动所述植入式单元的所述电路系统以激活所述植入式单元光源以产生所述光的方式来驱动所述植入式单元光源以产生所述光。20.根据权利要求17所述的设备，其中，所述照射峰值波长小于525nm。21.根据权利要求20所述的设备，其中，所述照射峰值波长小于500nm。22.根据权利要求17所述的设备，其中，所述荧光传感器分子中的每一个的荧光部包括供体荧光团和受体荧光团。23.根据权利要求17所述的设备，其中，所述荧光传感器分子中的每一个包括正好一个荧光部。24.根据权利要求17所述的设备，其中，所述荧光传感器分子中的每一个包括正好两个荧光部。25.根据权利要求17所述的设备，其中，所述植入式单元还包括在其中布置有所述荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。26.根据权利要求17所述的设备，其中，所述荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。27.根据权利要求17至26中任一项所述的设备，其中，所述分析物为葡萄糖，并且其中，所述结合位点针对葡萄糖。28.根据权利要求17至26中任一项所述的设备，其中，所述荧光部被配置成发射具有比所述照射峰值波长大100nm至500nm的发射峰值波长的荧光。29.根据权利要求28所述的设备，其中，所述发射峰值波长比所述照射峰值波长大100nm至250nm。30.根据权利要求28所述的设备，其中，所述发射峰值波长比所述照射峰值波长大至少150nm。31.根据权利要求17至26中任一项所述的设备，其中，所述植入式单元具有不大于250mm3的体积。32.根据权利要求17至26中任一项所述的设备，还包括包装，所述植入式单元在植入之前被保存在所述包装中，其中，所述植入式单元的外表面在被保存在所述包装中时是无菌的。33.根据权利要求17至26中任一项所述的设备，其中，所述设备被配置成测量所述植入式单元处的温度，并且其中，所述一个或更多个处理器被配置成利用所测量的温度生成校准信息，并且利用所述校准信息来计算所述分析物的浓度。34.一种用于对对象中的分析物浓度进行检测的设备，所述设备包括：植入式单元，其被配置成植入所述对象的身体中，并且所述植入式单元包括：(a)荧光传感器分子，所述荧光传感器分子中的每一个包括(i)所述分析物的结合位点，(ii)供体荧光团，以及(iii)受体荧光团；以及(b)第一植入式单元光源，其被配置成产生具有适于所述供体荧光团的激发的第一照射峰值波长的光；第二光源，其被配置成产生具有适于所述受体荧光团的直接激发的第二照射峰值波长的光；以及外部系统，其与所述植入式单元物理上分开且不同，并且所述外部系统包括：(a)外部读取单元，其包括光传感器，所述光传感器被配置成感测从所述受体荧光团发射的荧光；以及(b)一个或更多个处理器，所述一个或更多个处理器被配置成：(i)在一个或更多个第一时间段期间：(a)驱动所述第一植入式单元光源以产生具有所述第一照射峰值波长的光，以及(b)从所述光传感器接收从所述受体荧光团发射的所述荧光的一个或更多个第一测量值，(ii)在与所述第一时间段不交叠的一个或更多个第二时间段期间：(a)驱动所述第二光源以产生具有所述第二照射峰值波长的光，以及(b)从所述光传感器接收从所述受体荧光团发射的所述荧光的一个或更多个第二测量值，以及(iii)基于所述第一测量值和所述第二测量值来计算所述对象中的所述分析物的浓度。35.根据权利要求34所述的设备，其中，所述外部读取单元包括所述第二光源。36.根据权利要求34所述的设备，其中，所述植入式单元包括所述第二光源。37.根据权利要求36所述的设备，其中，所述外部读取单元被配置成通过分别以不同的第一频率和第二频率发射电磁辐射来分别驱动所述第一光源和所述第二光源以产生具有所述第一照射峰值波长及所述第二照射峰值波长的光。38.根据权利要求34所述的设备，其中，所述植入式单元还包括在其中布置有所述荧光传感器分子的至少一个传感器分子室。39.根据权利要求34所述的设备，其中，所述荧光传感器分子为荧光传感器蛋白。40.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长大于300nm且小于550nm。41.根据权利要求40所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长小于525nm。42.根据权利要求41所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长小于500nm。43.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，其中，所述第二照射峰值波长大于300nm且小于650nm。44.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，其中，所述第一照射峰值波长大于300nm且小于550nm，并且所述第二照射峰值波长大于300nm且小于650nm。45.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，其中，所述受体荧光团被配置成发射具有比所述第一照射峰值波长大100nm至500nm的发射峰值波长的荧光。46.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，其中，所述分析物为葡萄糖，并且其中，所述结合位点针对葡萄糖。47.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，其中，所述植入式单元具有不大于250mm3的体积。48.根据权利要求34至39中任一项所述的设备，还...

【专利技术属性】
技术研发人员：博阿兹·布里尔，
申请(专利权)人：葡萄糖传感器公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL