球状线性的含多糖的微粒制造技术

本发明专利技术涉及具有均匀颗粒形状和大小分布极窄的微粒，它们全部或部分地由水不溶的线性多糖、优选１，４－α－Ｄ－多葡聚糖组成，并可以含有特别是其他的生物可降解的聚合物和／或活性物质。它们尤其适合于活性物质的受控传递。制备它们的方法为：将１，４－α－Ｄ－多葡聚糖或多糖溶解于溶剂中，将该溶液导入沉淀剂中，冷却得到的混合物，并移去形成的微粒。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有线性多糖的球状微粒、它们的制备方法和其用途，特别是它们对于活性物质受控传递的用途。用聚合物例如多糖制备各种用途的颗粒的、特别是微粒的方法是需要严格依从各种参数的相当复杂的过程，特别是许多方法还仅获产率低和颗粒分布极宽的结果。应当加以介绍的、与之有关的方法特别是喷雾干燥、相界面冷凝和乳化的方法(例如WO方法＝油包水乳化液，WOW＝水包油-油包水乳化液，凝聚作用，相分离，弥散)。特别是两相系统的乳化方法和喷雾干燥法均需非常严格的过程，并且在多数情况下需要使用助剂(乳化剂)。常以昂贵的花费和要严格控制大量的参数(温度、搅拌速度等)才能够制备稳定的乳化剂，并且全面分离出颗粒会涉及一些问题。颗粒的产率通常非常低，特别是截留活性物质的比例不足。这是在昂贵的药物活性物质实例中可能妨碍将该技术应用的一个方面。根据US-PS5391696，一方面通过喷雾干燥可得到除含酒石酸的缩聚物以外也可以含有乙基淀粉或其他多糖的球状微粒，但其颗粒大小、尤其是大小的分布却极难控制。在该专利中描述的另一种可能是将聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中，并将该溶液滴加到冷液化气如液体氮中，形成球状颗粒，然后，将该小珠导入水中，同时沉淀聚合物并萃取溶剂。该方法是费时、浪费和不经济的，颗粒大小的均匀度也不符合要求。EP-B1-0251476描述了用其中分散着大分子多肽的聚交酯制备微粒的方法，在该实例中也需要加强控制各种参数，但得不到球状颗粒。含有活性物质和气体的微粒在WO95/07072中有所描述，制备所采用的是复杂的乳化方法，颗粒的大小分布非常不均匀。Yu Jiugao和Liu Jie在淀粉46(7)252-5(1994)中描述了悬浮液-交联-反应条件对于淀粉微珠大小的影响。交联以三个阶段进行，介质是油包水悬浮液，花生油/甲苯混合物作为油相，预胶凝的淀粉被作为含有氢氧化钠和乙二胺四乙酸的水溶液加进去，还需要表面活性剂或稳定剂的存在。上述方法的缺点是，其结果依赖于众多的因素，即依赖于水相和油相的密度、粘稠度和浓度，依赖于稳定剂和搅拌速度，此外，稳定剂的存在是不利的，加之难以控制大量的给定参数，致使不能满足其重复性。载有大分子活性物质、并由水不溶的聚合物如聚乳酸或乙基纤维素组成的颗粒可根据公开的EP-B1-0 204 476而得到，其中通过将颗粒活性物质悬浮于聚合物的丙酮溶液中并在室温下蒸发掉溶剂。在该实例中得到的颗粒仍不显示所需的药理效果，致使需要进一步加工成所谓的小丸片。虽然球状微粒和其制备方法是已知的，但是仍需具有改性的微粒和需要具有更优越、特别是更经济和易重复的制备方法。因此、本专利技术的目的是提供进一步规则的球状微粒，此外它显示尽可能窄的大小分布，即具有极大的均匀性，以及能够用于许多目的。本专利技术的另一个目的是提供制备这些颗粒的方法，它简便和经济，制得的颗粒具有规则的结构且极其均匀，并且具有良好的机械性能，是可生物降解的、能够提供各种活性物质并特别适于活性物质的受控传递。通过平均直径为1nm-100μm、全部或部分地由至少一种水不溶的线性多糖组成的球状微粒来达到该目的。球状微粒是指具有近似于球形的微粒，如果用从共同的原点向着空间用等长轴-它定义为在空间的所有方向上球的半径-来描述球，那么球状微粒的轴长度可以相对球的理想状态偏离1％-40％。优选的球状微粒的偏离达25％，特别优选达15％。球状微粒的表面与树莓的表面对比，意图使“凹槽”或“凹陷”的深度不超过球状微粒平均直径的20％。本专利技术的“线性的水不溶的多糖”是由单糖、二糖或其他单体结构单元组成的多糖，单糖、二糖或其他单体结构单元总是以相同方式连接在一起。在各实例的各自单体中，以该方式确定的每个基本单元或结构单元仅具有两个键其中一个接向另外一个单体。例外的是形成多糖起始和结尾的两个基本单元，这些基本单元具有唯一的连接另外一个单体的一个键。当具有三个连接键(共价键)时，则存在着所谓的分支，本专利技术线性的水不溶的多糖多数情况下没有或仅有极小程度的分支，致使常规分析方法无法检出极少比例的分支。术语“水不溶的多糖”是指落入德国药典(DAB＝德国医药大全，科学出版股份有限公司，斯图加特，Govi-出版股份有限公司，法兰克福，第9版，1987)符合4-7类限定的“少量溶”“难溶”“极难溶”和“实际上不溶”化合物分类的本专利技术化合物。在本专利技术范围内，优选的是用生物技术、特别是生物催化、还有生物转化或发酵方法制备的线性的水不溶的多糖。通过生物催化剂(还有生物转化)制备的本专利技术线性的多糖是指在合适的条件下、用所谓的生物催化剂、通常是酶、通过单体结构单元如寡糖例如单一或二糖的催化反应制备的线性多糖。从发酵制备的、本专利技术术语名词所称的线性多糖是通过用天然生物体如真菌、藻类或细菌的发酵方法或用非天然生物体、但是带有辅助的通过基因工程的方法改变的天然有机体如通常限定的真菌、藻类或细菌的发酵方法制备得到的线性多糖，或可以用相关的和辅助的发酵方法制备得到的线性多糖。本专利技术线性聚合物除了优选的1，4-α-D-多葡聚糖外，也可以是其他多葡聚糖或其他线性多糖如支链淀粉酶、果胶、甘露聚糖或聚果聚糖。此外，通过用酶以断裂存在的分支-使其除去后，剩下线性多糖-的方式处理带有分枝链的非线性多糖，从其他非线性多糖的反应也能够得到用以制备本专利技术所述微粒的线性聚合物。所说的酶可能为例如淀粉酶、异淀粉酶、葡糖酸水解酶或支链淀粉酶。在本专利技术的一个特别有益的实施方案中，球状微粒由全部或部分1，4-α-D-多葡聚糖组成。优选通过生物催化(生物转化)方法、用多糖合成酶、淀粉合成酶、糖基转移酶、α-1，4-葡聚糖转移酶、糖元合成酶、淀粉蔗糖酶或磷酸化酶制备1，4-α-D-多葡聚糖。本专利技术所用的线性多糖的分子量Mw可以在103g/mol-107g/mol的范围内变化。优选应用的线性多糖1，4-α-D-多葡聚糖的分子量Mw优选在104g/mol-105g/mol、特别是在2×104g/mol-5×104g/mol的范围内变化。现在已经令人吃惊地发现，通过非常简便的、采用水不溶的线性多糖的方法能够大量制备非常均匀的微粒，它们是从市售可得的多糖如直链淀粉或淀粉无法得到的。因此本专利技术还涉及制备全部或部分由水不溶的线性多糖、特别是1，4-α-D-多葡聚糖组成的球状微粒的方法，该方法中，将水不溶的线性多糖或1，4-α-D-多葡聚糖溶于溶剂中，将溶剂导入沉淀剂中，冷却得到的混合物并移去形成的微粒，权利要求20-23特别给出了本专利技术方法的特别有益的实施方案。在另一个有益实施方案中，通过酶处理支链的或高度支链的多糖来制备线性的水不溶的多糖。二甲基亚砜是优选的溶解线性多糖的溶剂。其他可选的溶剂还有甲酰胺、乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、水存在下的N-甲基吗啉-N-氧化物和其他N-取代的吗啉-N-氧化物的高-或低pH值水溶液。水是优选的沉淀剂，通过使用能够全部或部分取代水的其他溶剂如二氯甲烷，能够影响本方法，尤其是能够控制沉淀过程的持续时间和颗粒表面的纹理。带有醇例如甲醇、乙醇、异丙醇的水混合物也适于影响工艺方法的参数和颗粒的性质。沉淀过程期间的温度通常优选0℃至-10℃的范围，但是也可采用较高或较低的温度。沉淀过程能够在低的温度本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有平均直径为１ｎｍ－１００μｍ、全部或部分地由至少一种水不溶的线性多糖组成的球状微粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：H本格斯，J格兰德，A施耐勒，G伯姆，
申请(专利权)人：阿温提斯研究技术两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]