本发明专利技术公开了Myrtucommulone R及其在制备抗菌药物中的应用。所述的间苯三酚三聚体Myrtucommulone R结构如式I所示，是新的天然产物。该化合物在较低浓度下即对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中介耐药金葡菌和耐万古霉素屎肠球菌等具有显著的抗菌活性，且对真核细胞毒性很低，预示它具有良好的药用前景，可以应用于制备抗菌药物制剂。抗菌药物制剂中含有Myrtucommulone R，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；所述的抗菌药物制剂包括多种临床药物剂型。
Myrtucommulone, R and their application in the preparation of antibacterial agents
The invention discloses Myrtucommulone R and its application in preparing antibacterial medicine. The benzene three phenol trimer Myrtucommulone R structure as shown in formula I, is a new natural product. The compounds in low concentration of Staphylococcus aureus, methicillin resistant Staphylococcus aureus, vancomycin intermediate resistant Staphylococcus aureus and vancomycin resistant Enterococcus faecium have significant antibacterial activity, and the eukaryotic cell toxicity was low, indicating it has a good prospect in medicine, can be used for the preparation of antibacterial drugs. Antimicrobial formulations containing Myrtucommulone R, margin for drug excipients or other compatible antimicrobial agents; the preparations include a variety of clinical drug formulations.
【技术实现步骤摘要】
MyrtucommuloneR及其在制备抗菌药物中的应用
本专利技术属于天然药物及化学药物领域，特别涉及一种间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR的抗菌活性及其在制备抗菌药物中的应用。
技术介绍
细菌感染可引发人体多种疾病。目前，临床上耐药菌感染日益严重，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)，耐多药结核分枝杆菌(MDR-TB)等不断蔓延，且细菌耐药性逐渐呈多药耐药发展趋势。近些年来，临床上因耐药菌感染所致的病死率逐年升高，反映出传统抗菌药物已难满足现代临床治疗的需求。因此，研究开发新型抗菌药物具有重要的临床应用价值。香桃木(MyrtuscommunisLinn.)为桃金娘科(Myrtaceae)香桃木属植物，原产于地中海地区，常被用作防腐剂和消毒剂等。香桃木精油或其提取物具有较强的抗菌活性。1974年，RotsteinA等首次从香桃木中发现具有抗菌活性的酰基间苯三酚类化合物MyrtucommulonesA-B(AntimicrobialAgentsandChemotherapy,1974,6:539-542)。近年来，有文献报道了香桃木中的间苯三酚类成分MyrtucommulonesD-E具有良好的抗菌及降血糖活性(EuropeanJournalofOrganicChemistry,2006,10:2371-2377)。可见，间苯三酚类化合物可能是香桃木的主要活性成分。然而，目前香桃木间苯三酚类化学成分的研究尚不深入，仅报道了不足20个化合物。因此，其抗菌活性成分有待深入研究和发掘。化合物MyrtucommuloneR仅作为合成产物被报道(AngewandteChemie,InternationalEdition,2010,49:2045-2049)，其抗菌作用尚未见报道。此外，MyrtucommuloneR的结构中具有四环体系，不同于MyrtucommuloneA的三环体系和MyrtucommulonesD-E的五环体系。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于提供一种具有抗菌活性的间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR。本专利技术的另一目的在于提供上述化合物在抗菌药物制剂中的应用。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR，结构如式I所示，为首次从自然界分离得到的新天然产物；上述间苯三酚三聚体的提取分离方法包括以下步骤：将香桃木(Myrtuscommunis)干燥枝叶粉碎，用95％(w/w)乙醇渗漉提取，提取物浓缩后用石油醚萃取，石油醚萃取部位通过硅胶柱层析、SephadexLH-20、十八烷基键合硅胶(ODS)柱层析及制备型HPLC分离纯化，得到化合物MyrtucommuloneR。MyrtucommuloneR在制备抗菌药物制剂中的应用，所述药物制剂中含有治疗有效量的MyrtucommuloneR，余量为药用辅料或其它可配伍的药物；所述的菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌、耐万古霉素屎肠球菌中的至少一种；所述药用辅料是指常规的药用赋形剂，如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂和粘合剂等；所述其它可配伍的药物，指的是以有效剂量的MyrtucommuloneR为药物原料，再配伍其它天然药物或化学药品；所述的抗菌药物制剂包括多种临床药物剂型，如片剂、注射液、脂质体纳米粒、控释剂、消毒剂等。本专利技术相对于现有技术具有如下的优点及效果：(1)本专利技术首次从香桃木中分离鉴定了间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR，是新的天然产物。(2)本专利技术发现MyrtucommuloneR在较低浓度(0.25～1.00μg/mL)下即对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中介耐药金葡菌、粪肠球菌和耐万古霉素屎肠球菌均具有显著的抗菌活性。(3)本专利技术的MyrtucommuloneR对真核细胞毒性较低。附图说明图1为间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR的1HNMR谱图图2为间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR的13CNMR谱图图3为间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR的X射线衍射结构图具体实施方式下面结合实施例及附图对本专利技术作进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1化合物的提取分离和结构鉴定：(1)香桃木(Myrtuscommunis)干燥枝叶18kg，粉碎成粗粉，用25L95％(w/w)乙醇渗漉提取4次，合并渗漉液并减压浓缩至无醇味，得到总浸膏约1.9kg。总浸膏加5L水混悬后，用5L石油醚萃取，重复4次，合并萃取液，减压浓缩得到石油醚萃取部位489g。(2)石油醚萃取部位进行硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂，按照石油醚和乙酸乙酯体积比为100:0、100:1、100:3、100:5、100:7、100:10、100:30、100:50、100:100和0:100的洗脱梯度进行洗脱，通过薄层色谱(TLC)分析后合并相似流份，得到10个主流份Fr.A～Fr.J。其中流份Fr.D(石油醚-乙酸乙酯100:5洗脱部分，75g)继续经硅胶柱层析，按照石油醚和乙酸乙酯体积比为100:0、100:3、100:5、100:7、100:10、100:20、100:50的洗脱梯度进行洗脱，得到7个亚流份Fr.D1～Fr.D7。(3)①对亚流份Fr.D4(石油醚-乙酸乙酯100:7洗脱部分，21.3g)进行反相ODS柱层析，以甲醇-水(MeOH-H2O)为洗脱剂，按照甲醇和水体积比为50:50、60:40、70:30、80:20、90:10、100:0的洗脱梯度进行洗脱，收集洗脱液(洗脱体积100-3000mL)，通过TLC分析后合并相似流份，得到6个流份Fr.D4a～Fr.D4f。②取流份Fr.D4d溶解后上样于SephadexLH-20色谱柱，以体积比为1:1的氯仿-甲醇(CHCl3-MeOH)混合溶剂为洗脱剂，流速为0.5mL/min进行洗脱，收集洗脱液(洗脱体积100-2500mL)，通过TLC分析后合并相似流份，得到3个流份Fr.D4d1～Fr.D4d3。③取流份Fr.D4d2减压浓缩后用甲醇溶解，然后用反相制备型HPLC分离纯化，以体积比为85:15的甲醇-水为洗脱剂，流速为3mL/min进行洗脱，得到MyrtucommuloneR(2.6g)。(4)MyrtucommuloneR的结构鉴定淡黄色块状晶体；香草醛-浓硫酸反应(TLC)显红色；m.p.215～216℃；UV(MeOH)λmax(logε)242(3.14),267(3.72),304(4.41)nm；IR(KBr)νmax3421,2966,1717,1661,1602,1468,1388,1302,1182,1148,1120,1015,955,788,634,454cm-1；HR-ESI-MSm/z651.3527[M+H]+(计算值C38H51O9:651.3528)。1HNMR、13CNMR图谱见图1～2。X射线衍射结构见图3。根据以上理化和光谱数据，鉴定了MyrtucommuloneR的结构。实施例2MyrtucommuloneR对多种细菌本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有抗菌活性的间苯三酚三聚体Myrtucommulone R，结构式如式I所示：
【技术特征摘要】
1.一种具有抗菌活性的间苯三酚三聚体MyrtucommuloneR，结构式如式I所示：2.权利要求1所述的间苯三酚三聚体在制备抗菌药物制剂中的应用。3.根据权利要求2所述的间苯三酚三聚体在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素中介耐药金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、粪肠球菌...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶文才，王磊，杨信怡，卢曦，游雪甫，陈明，
申请(专利权)人：暨南大学，中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：广东,44
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