具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂及其制备方法，属于医药中间体的合成技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂，其结构是为

FSHR antagonist having phenyl four hydrogen pyrrole structure and preparation method thereof

The invention discloses a FSHR antagonist with a phenyl four hydrogen pyrrole structure and a preparation method thereof, belonging to the technical field of the synthesis of a pharmaceutical intermediate. The technical proposal of the invention is that the FSHR antagonist having the structure of phenyl and four hydrogen pyrrole

【技术实现步骤摘要】
具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂及其制备方法
本专利技术属于医药中间体的合成
，具体涉及具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂及其制备方法。
技术介绍
促性腺激素在人体中表现出重要的生理机能，比如新陈代谢、体温调节和生殖过程。它是由下丘脑合成和分泌的，通过诱导垂体中促卵泡激素（FSH）/黄体生成激素（LH）的分泌，并进一步诱导卵巢中各级卵泡的生长发育及排卵。FSH是哺乳动物生殖过程中的核心激素，女性生殖功能的内分泌调节主要通过由下丘脑、垂体和卵巢组成的生殖功能调节轴得以实现，其中垂体前叶分泌的FSH在胎儿性分化、胎儿期卵子峰发生和卵泡闭锁、性成熟期卵泡的发生发育和成熟、颗粒细胞芳香化酶活化和雄激素向雌激素的转化、生殖周期的调节中起到不可替代的关键作用。FSH对靶器官的作用主要由FSH受体（FSHR）所介导。研究表明，FSHR不仅只表达于性腺，也在骨骼、前列腺、卵巢表面上皮等其它组织的表达。FSH在体内水平过高，会导致骨质流失，一些激素依赖性疾病，如卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜异位、卵巢过度刺激综合征等，都受FSH影响很大；通过抑制FSH的分泌，可以进而抑制性腺分泌性激素，导本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂，其特征在于：该FSHR拮抗剂的结构式为：

【技术特征摘要】
1.具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂，其特征在于：该FSHR拮抗剂的结构式为：，其中R为苯，对氟苯，对硝基苯。2.一种权利要求1所述的具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：A、2-氨基-4-羟基-苯乙酸甲酯与2-溴-4,5-二甲氧基苄溴在羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下进行取代反应得到2-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯；B、(Boc)2O对2-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯的2位氨基进行活化保护反应得到2-Boc-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯；C、2-Boc-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯在苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的作用下发生分子内缩合得到3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙酸甲酯；D、3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙酸甲酯在碱性溶液中经过酯水解后再酸化得到3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙酸；E、3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙酸在催化剂氢化铝锂的作用下进行羧基还原得到3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙醇；F、对甲苯磺酰氯在催化剂碳酸钾的作用下对3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙醇的2位羟基进行保护反应得到3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙基对甲苯磺酸酯；G、3-Boc-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙基对甲苯磺酸酯在弱酸性催化剂吡啶氢溴酸盐的作用下脱去Boc基团得到3-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙基对甲苯磺酸酯；H、3-氨基-8,9-甲氧基-6H-二苯并吡喃-2-乙基对甲苯磺酸酯脱去对甲苯磺酯基后进行分子内成环得到8,9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并四氢吡咯；I、8,9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并四氢吡咯与不同的羧基苯类化合物进行酰化反应得到8,9-甲氧基-6H-苯并吡喃并苯基并四氢吡咯N-酰基苯化合物。3.根据权利要求2所述的具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中将2-氨基-4-羟基-苯乙酸甲酯和2-溴-4,5-二甲氧基苄溴加入到干燥的丙酮中，再加入羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石，其中2-氨基-4-羟基-苯乙酸甲酯与羟基氢活化催化剂钯/羟基磷灰石的质量比为10:1，加热升温至80℃进行回流反应，反应4h后TLC监控原料反应完全，在真空条件下蒸除溶剂，剩余物加入二氯甲烷中，再用纯净水洗涤三次，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，再经硅胶柱层析分离提纯得到纯净的2-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯。4.根据权利要求2所述的具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应容器中将2-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯加入到乙腈中，再加入(Boc)2O，在室温下搅拌反应直至TLC监控原料反应完全，蒸除反应溶剂乙腈，加水后水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥后蒸除溶剂得到2-Boc-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯。5.根据权利要求2所述的具有苯基并四氢吡咯结构的FSHR拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中将2-Boc-氨基-4-(2-溴-4,5-二甲氧基苄氧基)-苯乙酸甲酯加入到二甲基乙酰胺中，在N2保护下加入苯环氢活化催化剂钯/羟基磷灰石，其中2-Boc-氨基-4-(...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆开蕊，杨婷婷，徐桂清，毛龙飞，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：河南,41