美洛西林钠的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种美洛西林钠的制备工艺，属于药物合成技术领域。所述的制备工艺是由氨苄西林三水酸与1‑氯甲酰基‑3‑甲磺酰基‑2‑咪唑烷酮在低温碱性条件下进行酰化反应，经脱色、过滤、酸化、洗涤及脱水后，加入钠盐析晶而制得；在酰化反应前，氨苄西林需使用三乙胺进行溶清，1‑氯甲酰基‑3‑甲磺酰基‑2‑咪唑烷酮与乙酸乙酯溶媒混合后分两次加入到反应体系中。本发明专利技术由于改变了氨苄西林三水酸的溶解方式，改变了1‑氯甲酰基‑3‑甲磺酰基‑2‑咪唑烷酮的加入方式，使得反应过程中的副反应减少，并且酸化后使用纯化水洗涤，结晶时使用无水醋酸钠，使得杂质进一步减少，与原研药品相比，制备得到的产品无论在杂质数量，还是杂质水平方面均占有优势。

The preparation process of mezlocillin sodium

The invention relates to a preparation process of mezlocillin sodium, belonging to the technical field of pharmaceutical synthesis. The preparation process is described by ampicillin Sanshui acid and 1 acyl chloride 3 methylsulfonyl 2 imidazolizone acylation reaction at low temperature under alkaline conditions, the decolorization, filtration, acidification, washing and dehydration after adding sodium crystal prepared by salting out; in the acylation reaction. Ampicillin using three triethylamine to dissolve the Qing, 1 chloroformyl 3 methylsulfonyl 2 imidazolizone and ethyl acetate solvent mixture of two added to the reaction system. The present invention due to the change of the acid dissolution of ampicillin trihydrate, changed 1 chloroformyl 3 methylsulfonyl 2 imidazolizone added, the side reaction in the process of reduction, and the use of purified water washing after acidification using anhydrous sodium acetate crystal, impurity which is further reduced, compared to and the original drug, the prepared products in terms of the amount of impurities, or impurity levels were dominant.

【技术实现步骤摘要】
美洛西林钠的制备工艺
本专利技术涉及一种美洛西林钠的制备工艺，属于药物合成

技术介绍
美洛西林钠是一种广谱半合成青霉素类抗生素，其分子结构式如下：美洛西林钠的药用形式为注射剂，由德国拜耳公司研发，1977年在德国首先上市，1981年通过美国FDA正式批准在美国上市，20世纪80年代以来，先后在美国、日本、意大利、荷兰、瑞士、中国等国上市。目前，国内美洛西林钠原料药生产企业约有16家，其合成工艺主要采用氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮经缩合反应制备美洛西林，再与钠盐(碳酸氢钠或异辛酸钠)溶液一步成盐，然后经脱色、滤过、冷冻干燥制得，合成工艺如下：随着仿制药质量和疗效一致性评价工作的开展，化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均需开展一致性评价工作。通过与原研药品进行比较，现有工艺条件下的美洛西林钠在杂质数量及杂质水平上均存在较大差距。因此，有必要对其合成工艺进行进一步的研究和优化。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种美洛西林钠的制备工艺，解决了现有工艺条件下制备得到的美洛西林钠杂质数量多、与原研药品差距大的问题，所制得的美洛西林钠与原研药品相比，在杂质方面优于原研。本专利技术所述的美洛西林钠的制备工艺，由氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在低温碱性条件下进行酰化反应，经脱色、过滤、酸化、洗涤及脱水后，加入钠盐析晶而制得；在酰化反应前，氨苄西林需使用三乙胺进行溶清，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯溶媒混合后分两次加入到反应体系中。工艺合成路线如下：其中，优选地技术方案如下：氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1:1.05～1.15。三乙胺的用量以溶清并调整料液pH至8.5～9.5为准。1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在前后两次的加入量之比为1:1～1.1。在首次向反应体系中1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯的混合物后，加入碳酸氢钠调整成盐。碳酸氢钠的加入量为氨苄西林三水酸的0.25～0.30倍。乙酸乙酯的体积用量(L)为氨苄西林三水酸质量用量(kg)的10倍，乙酸乙酯在前后两次的加入量之比为1:1。结晶使用无水醋酸钠/甲醇体系，氨苄西林三水酸与无水醋酸钠的摩尔比为1:1.05～1.15。洗涤次数为2～3次，每次洗涤时的纯化水用量(L)为氨苄西林三水酸质量(kg)的10倍。本专利技术所述的美洛西林钠的制备工艺，具体包括以下步骤：(1)向三口瓶中加入纯化水，控制温度为1～5℃，加入氨苄西林三水酸，滴加三乙胺溶清，然后加入部分1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯的混合物，控制温度为1～5℃，滴加时间为30～40min，然后加入碳酸氢钠，搅拌15min，将剩余1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯的混合物滴加到上述溶液中，滴加时间为100～120min，滴加完毕后反应30min，加入活性炭，脱色，过滤；(2)将料液升温至15～20℃，加入盐酸酸化至pH为0.8～1.3，静置分层，取上层，分次加入纯化水，洗涤2～3次，洗涤结束，取上层加入饱和食盐水脱水，然后向料液中加入无水醋酸钠的甲醇溶液，静置养晶1h，抽滤，45℃下鼓风干燥得到产品。本专利技术的特殊之处在于：氨苄西林三水酸使用三乙胺溶清，且1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯混合后分两次加入，中间使用碳酸氢钠调整成盐，酸化料液使用水洗除去杂质，结晶使用醋酸钠及甲醇体系。本专利技术的有益效果如下：本专利技术由于改变了氨苄西林三水酸的溶解方式，改变了1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的加入方式，使得反应过程中的副反应减少，并且酸化后使用纯化水洗涤，结晶时使用无水醋酸钠，使得杂质进一步减少，与原研药品相比，制备得到的产品无论在杂质数量，还是杂质水平方面均占有优势。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术做进一步描述。实施例1美洛西林钠的制备工艺包括以下步骤：(1)向1000mL三口瓶中加入180mL纯化水，控制温度5℃，加入氨苄西林三水酸20g，加入三乙胺调pH至9.5，溶清，加入包含6.0g1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与100mL乙酸乙酯的混合物，控制温度5℃，滴加时间30min，加入碳酸氢钠6.0g，搅拌15min，然后第二次将包含6.0g1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与100mL乙酸乙酯的混合物滴加到上述溶液中，滴加时间120min，控制pH为7.2，滴加完毕反应30min，料液中加入活性炭1g，脱色30min，温度5℃，过滤；(2)将料液升温至19℃，加入体积浓度为4mol/L的盐酸酸化至pH为1.2，静置15min分层，取上层，分次加入纯化水200mL，洗涤3次，洗涤结束，取上层加入饱和食盐水脱水，料液中加入无水醋酸钠4.3g和甲醇30mL的混合物，搅拌均匀，静置养晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得产品19.8g。实施例2美洛西林钠的制备工艺包括以下步骤：(1)向1000mL三口瓶中加入180mL纯化水，控制温度2℃，加入氨苄西林三水酸20g，加入三乙胺调pH至9.0，溶清，加入包含6.0g1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与100mL乙酸乙酯的混合物，控制温度2℃，滴加时间30min，加入碳酸氢钠5.5g，搅拌15min，然后第二次将包含6.5g1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与100mL乙酸乙酯的混合物滴加到上述溶液中，滴加时间120min，控制pH为6.8，滴加完毕反应30min，料液中加入活性炭1g，脱色30min，温度2℃，过滤；(2)将料液升温至16℃，加入体积浓度为4mol/L的盐酸酸化至pH为0.9，静置15min分层，取上层，分次加入纯化水200mL，洗涤2次，洗涤结束，取上层加入饱和食盐水脱水，料液中加入无水醋酸钠4.3g和甲醇25mL的混合物，搅拌均匀，静置养晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得产品20.3g。实施例3美洛西林钠的制备工艺包括以下步骤：(1)向1000mL三口瓶中加入180mL纯化水，控制温度4℃，加入氨苄西林三水酸20g，加入三乙胺调pH至8.7，溶清，加入包含6.3g1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与100mL乙酸乙酯的混合物，控制温度4℃，滴加时间40min，加入碳酸氢钠5.0g，搅拌15min，然后第二次将包含6.7g1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与100mL乙酸乙酯的混合物滴加到上述溶液中，滴加时间100min，控制pH为7.0，滴加完毕反应30min，料液中加入活性炭1g，脱色30min，温度4℃，过滤；(2)将料液升温至18℃，加入体积浓度为4mol/L的盐酸酸化至pH为1.0，静置10min分层，取上层，分次加入纯化水200mL，洗涤2次，洗涤结束，取上层加入饱和食盐水脱水，料液中加入无水醋酸钠4.5g和甲醇35mL的混合物，搅拌均匀，静置养晶1h，抽滤，45℃鼓风干燥得产品20.5g。实施例4美洛西林钠的制备工艺包括以下步骤：(1)向1000mL三口瓶中加入180mL纯化水，控制温度2℃，加入氨苄西林三水酸20g，加入三乙胺调pH至9.1，溶清，加入包含6.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种美洛西林钠的制备工艺，由氨苄西林三水酸与1‑氯甲酰基‑3‑甲磺酰基‑2‑咪唑烷酮在低温碱性条件下进行酰化反应，经脱色、过滤、酸化、洗涤及脱水后，加入钠盐析晶而制得，其特征在于：酰化反应前，氨苄西林使用三乙胺溶清，1‑氯甲酰基‑3‑甲磺酰基‑2‑咪唑烷酮与乙酸乙酯溶媒混合后分两次加入到反应体系中。

【技术特征摘要】
1.一种美洛西林钠的制备工艺，由氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在低温碱性条件下进行酰化反应，经脱色、过滤、酸化、洗涤及脱水后，加入钠盐析晶而制得，其特征在于：酰化反应前，氨苄西林使用三乙胺溶清，1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯溶媒混合后分两次加入到反应体系中。2.根据权利要求1所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于：氨苄西林三水酸与1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮的摩尔比为1:1.05～1.15。3.根据权利要求1所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于：三乙胺的用量以溶清并调整料液pH至8.5～9.5为准。4.根据权利要求1所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于：1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮在前后两次的加入量之比为1:1～1.1。5.根据权利要求1所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于：在首次向反应体系中1-氯甲酰基-3-甲磺酰基-2-咪唑烷酮与乙酸乙酯的混合物后，加入碳酸氢钠调整成盐。6.根据权利要求5所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于：碳酸氢钠的加入量为氨苄西林三水酸的0.25～0.30倍。7.根据权利要求1所述的美洛西林钠的制备工艺，其特征在于：乙酸乙酯的体积用量(L)为氨苄西林三水...

【专利技术属性】
技术研发人员：苗得足，高峰，刘立强，刘海峰，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37