C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及糖苷酶抑制剂领域，具体涉及C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。该C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示。本发明专利技术提供的C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物具有优异的糖苷酶抑制活性，具有潜在的药用价值。

C4 branched polyhydroxy pyrrolidine compound and preparation method and application thereof

The invention relates to the field of glycosidase inhibitors, in particular to C4 branched polyhydroxy pyrrolidine compounds, a preparation method and an application thereof. The structure of the C4 branched polyhydroxy pyrrolidine compounds is shown in formula (1). The C4 branched polyhydroxy pyrrolidine compound provided by the invention has excellent glycosidase inhibitory activity and has potential medicinal value.

【技术实现步骤摘要】
C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及糖苷酶抑制剂领域，具体涉及C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
亚氨基糖，又称多羟基生物碱、氮杂糖、亚胺糖等，是糖苷酶的有效抑制剂，对抗病毒、HIV以及HCV有潜在的医药作用。为了能够丰富氮杂糖的种类多样性，许多研究者对天然的氮杂糖进行一系列的修饰，以期找到潜在的具有更好活性以及选择性的糖苷酶抑制剂。对氮杂糖的修饰主要通过以下N-烷基化和C-烷基化，目前已经成药的米格列醇和米格鲁特，分别是N-羟乙基-DNJ和N-丁基-DNJ，就可以看作是DNJ的N-烷基化衍生物；其他对于DNJ的修饰化合物却鲜有报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了提供一种具有优异糖苷酶抑制活性的C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物及其制备方法和应用。为了实现上述目的，本专利技术一方面提供一种C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，该C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示：其中，R为C4-C20的烷基、C4-C20的不饱和烃基、苯基取代的C1-C4的烷基、C6-C30的芳基、被C1-C6的烷基取代的C6-C30的芳基和被C1-C6的烷氧基取代的C6-C30的芳基。本专利技术第二方面提供一种上述C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，该方法包括：(1)将式(I)所示的硝酮与带有基团R的有机金属试剂进行第一亲核加成反应，将所述第一亲核加成反应的产物进行第一氧化反应，得到式(2)所示的化合物，R1为任选取代的苄基，该任选取代的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素中的一种或多种；(2)将式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁进行第二亲核加成反应，得到式(3)所示的羟胺，(3)将式(3)所示的羟胺进行第一还原反应，得到式(4)所示的化合物，(4)将式(4)所示的化合物进行胺基保护反应，得到式(5)所示的化合物，R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；(5)将式(5)所示的化合物进行第二氧化反应，得到式(6)所示的化合物，(6)将式(6)所示的化合物进行第二还原反应，得到式(7)所示的化合物，(7)将式(7)所示的化合物进行催化氢化反应，得到式(1)所示的化合物。本专利技术第四方面提供一种以上述C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物作为活性成分的糖苷酶抑制剂。本专利技术第五方面提供一种上述C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物作为活性成分在制备药物中的应用，该药物选自下述药物中的至少一种：1)预防和/或治疗糖尿病的药物；2)预防和/或治疗高雪氏病的药物；3)预防和/或治疗肿瘤的药物；4)抗病毒药物。本专利技术提供的C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物具有优异的糖苷酶抑制活性，具有潜在的药用价值。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。碳上的“*”本领域技术人员应当理解其表示该碳为手性碳，可以为R型或S型的构象。以下化学式中吡咯环上的碳位点处的数字表示其所在位置编号，例如所示的化合物中的吡咯环上的“4”表示该处的碳为第4位的碳，而“1”表示该处的碳为第1位的碳，其他的情况也做相似的解释。本专利技术一方面提供一种C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，该C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示：其中，R为C4-C20的烷基、C4-C20的不饱和烃基、苯基取代的C1-C4的烷基、C6-C30的芳基、被C1-C6的烷基取代的C6-C30的芳基和被C1-C6的烷氧基取代的C6-C30的芳基。在本专利技术中，C4-C20的烷基的具体实例例如可以为正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基、正二十烷基等。对于更窄碳原子范围的烷基也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。C4-C20的不饱和烃基的具体实例例如可以为-CH2CH2-CH＝CH2、-CH2CH2CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)2CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)3CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)4CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)5CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)6CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)7CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)8CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)9CH2-CH＝CH2、-CH2(CH2)10CH2-CH＝CH2等。对于更窄碳原子范围的不饱和烃基也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。苯基取代的C1-C4的烷基的具体实例例如可以为苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。对于更窄碳原子范围的相关基团也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。C6-C20的芳基的具体实例例如可以为苯基、联苯基、萘基等。被C1-C4的烷基取代的C6-C20的芳基的具体实例例如可以为邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻丙基苯基、间丙基苯基、对丙基苯基等。对于更窄碳原子范围的相关基团也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。被C1-C4的烷氧基取代的C6-C20的芳基的具体实例例如可以为邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基、对乙氧基苯基、邻丙氧基苯基、间丙氧基苯基、对丙氧基苯基等。对于更窄碳原子范围的相关基团也可以根据碳原子数的限定从该具体实例中进行选择。优选地，R为C4-C12的烷基、C4-C12的不饱和烃基、苯基取代的C1-C4的烷基、C6-C20的芳基、被C1-C4的烷基取代的C6-C20的芳基和被C1-C4的烷氧基取代的C6-C20的芳基。更优选地，R为正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、-CH2CH2-CH＝CH2、-CH2CH2CH2-CH＝CH2、苯基、苄基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基和对乙氧基苯基。其中，本专利技术优选的立体构型为2S,3S,4S，或2R,3R,4R。在本专利技术的一种优选的实施方式中，所述C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物为下式所示结构的化合物中的一种：本专利技术第二方面提供一种上述C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，该方法包括：(1)将式(I)所示的硝酮与带有基团R的有机金属试剂进行第一亲核加成反应，将所述第一亲核加成反应的产物进行第一氧化反应，得到式(2)所示的化合物，R1为任选取代的苄基，该任选取代的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素中的一种或多种；(2)将式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁进行第二亲核加成反应，得到式(3)所示的羟胺，(3)将式(3)所示的羟胺进行第一还原反应，得到式(4)所示的化合物，(4)将式(4)所示的化合物进行胺基保护反应，得到式(5)所示的化合物，R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；(5)将式(5)所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，其特征在于，该C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示：式(1)

【技术特征摘要】
1.一种C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，其特征在于，该C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的结构如式(1)所示：式(1)其中，R为C4-C20的烷基、C4-C20的不饱和烃基、苯基取代的C1-C4的烷基、C6-C30的芳基、被C1-C6的烷基取代的C6-C30的芳基和被C1-C6的烷氧基取代的C6-C30的芳基。2.根据权利要求1所述的C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，其中，R为C4-C12的烷基、C4-C12的不饱和烃基、苯基取代的C1-C4的烷基、C6-C20的芳基、被C1-C4的烷基取代的C6-C20的芳基和被C1-C4的烷氧基取代的C6-C20的芳基；优选地，R为正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、-CH2CH2-CH＝CH2、-CH2CH2CH2-CH＝CH2、苯基、苄基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、邻乙基苯基、间乙基苯基、对乙基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲氧基苯基、邻乙氧基苯基、间乙氧基苯基和对乙氧基苯基；优选地，其立体构型为2S,3S,4S，或2R,3R,4R。3.根据权利要求1或2所述的C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物，其中，所述C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物为下式所示结构的化合物中的一种：式(1-1)式(1-2)式(1-3)式(1-4)式(1-5)式(1-6)式(1-7)式(1-8)4.一种权利要求1-3中任意一项所述的C4枝化的多羟基吡咯烷类化合物的制备方法，该方法包括：(1)将式(I)所示的硝酮与带有基团R的有机金属试剂进行第一亲核加成反应，将所述第一亲核加成反应的产物进行第一氧化反应，得到式(2)所示的化合物，式(I)式(2)R1为任选取代的苄基，该任选取代的取代基为羟基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素中的一种或多种；(2)将式(2)所示的化合物与乙烯基卤化镁进行第二亲核加成反应，得到式(3)所示的羟胺，式(3)(3)将式(3)所示的羟胺进行第一还原反应，得到式(4)所示的化合物，式(4)(4)将式(4)所示的化合物进行胺基保护反应，得到式(5)所示的化合物，式(5)R2为叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴氧羰基或乙酰基；(5)将式(5)所示的化合物进行第二氧化反应，得到式(6)所示的化合物，式(6)(6)将式(6)所示的化合物进行第二还原反应，得到式(7)所示的化合物，式(7)(7)将式(7)所示的化合物进行催化氢化反应，得到式(1)所示的化合物。5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(1)中，式(I)所示的硝酮与所述有机金属试剂的摩尔用量比为1：1.5-3；优选地，所述有机金属试剂为带有基团R的有机镁试剂、有机锌试剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：俞初一，程宾，贾月梅，李意羡，加藤敦，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11