氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途技术

本发明专利技术涉及氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途。具体而言，本发明专利技术涉及特别作为NMDA受体拮抗剂的氨基环丁烷衍生物，其在人类治疗中的应用和其制备方法。这些化合物对应于通式(1)，其中：‑X

Amino butane derivatives, process for their preparation and their use as medicaments

The present invention relates to an amino butane derivative, a process for its preparation and the use thereof as a drug. In particular, the present invention relates to, in particular, to the use of amino group derivatives as NMDA receptor antagonists, their use in human therapy, and a process for their preparation. These compounds corresponding to the general formula (1), including: X

【技术实现步骤摘要】
氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途本申请是申请号为201380063117.8，申请日为2013年12月04日，专利技术名称为“氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及氨基环丁烷衍生物，及其制备方法和其在人类治疗中的用途。
技术介绍
NMDA亚型(N–甲基–D–天冬氨酸)的谷氨酸受体是亲离子受体，其主要对Ca++离子有渗透性。生理学上，它们的激活触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。该受体的刺激需要谷氨酸盐(内源性激动剂)和甘氨酸或D-丝氨酸(内源性共激动剂)的同时存在，以及由非NMDA电流引发的质膜的去极化。NMDA受体广泛分布于整个中枢神经系统，并且在外周神经系统中也存在。它们被发现于神经元、星形胶质细胞和少突细胞(Karadottir等人,2005,Nature,438,1162–1166)。在神经元水平，它们主要位于突触后，但也位于沿着轴突的突触外区域。NMDA受体在通信和神经元可塑性以及兴奋性中毒中起关键作用。NMDA受体的生理活性对于正常的神经功能是必需的(Chen和Lipton,2006,J.Neurochem.,97,1611–1626)。另一方面，这些受体的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病。其还是兴奋过度导致的癫痫发作的主要原因之一。有许多病理学被认为与NMDA受体活跃过度相关，因此其潜在地对NMDA拮抗剂敏感。可以举出的例子如下：癫痫、神经退行性疾病例如亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、中风、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或多发性硬化症、AIDS相关痴呆症、焦虑、抑郁症和疼痛综合征。本专利技术中，申请人特别专注于式(1)的NMDA受体拮抗剂的抗抑郁和镇痛性质。在本专利技术文本中，术语“慢性疼痛”是指经过三个月以上的时期而发展的，但严重程度在该发展时期中可以变化的疼痛综合征。另一方面，术语“极性疼痛”是指持续三个月以下的疼痛。在本专利技术的范围内，疼痛被定义为异常、令人不快的、甚至使人痛苦的、感觉和情感经历，其以大脑皮层的最高水平被感知和整合，这给予情绪性和情感性。“镇痛”我们是指对于疼痛刺激响应的疼痛感觉强度的降低。“镇痛药物”(或“镇痛剂”)我们是指在不引起感觉和意识丧失的缓解或抑制疼痛的药物。不同病因学的疼痛需要不同的治疗策略。一般地，基于所涉及的发病机制有几种类型的疼痛，包括：-由于过度伤害而产生于外周或内脏组织的损伤或刺激(例如炎症)的疼痛；-神经性(或神经原性)疼痛，其与躯体感觉系统的损伤或功能障碍或破坏有关；其不同于伤害性疼痛因为其具有不同的症状学；-精神性疼痛(或原发性疼痛)，其是不存在损伤的疼痛。该类型疼痛的生理机制不甚明晰。其通常对镇痛剂耐受。然而，某些疼痛具有几种类型疼痛的共同特征。例如，对于下背部疼痛或癌症疼痛就是这样，其呈现由过度伤害引起的疼痛的形式，或者呈现神经性疼痛的形式，在大多数情况下是这二者的混合形式。在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。其特征在于失去与(或不与)不同的症状相关的积极性，例如绝望、自卑、焦虑、苦恼，以及在极端情况下的幻觉。其经常是多因素的，并且通常是多起因的。据报道，约7％的欧洲人患有抑郁症，并且其中的三分之一对临床使用的抗抑郁剂耐受。社会对于15-44岁年龄组的抑郁症的花费是所有已知病理学中最高的。本专利技术的一个目的是描述新的NMDA拮抗剂，其在现存治疗并不是完全令人满意的病症中具有有利的性质。在小鼠中已经显示，慢性施用具有不同作用机制的抗抑郁剂(单胺氧化酶抑制剂、三环类、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、或混合的5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)修饰NMDA受体的分布和密度。在大鼠中，通过腹膜内途径急性施用氯胺酮(kétamine)(一种NMDA受体拮抗剂)减少强迫游泳实验中的小鼠不动时间，所述强迫游泳实验是被认可的用于检测分子的抗抑郁活性的临床前模型。另外，最近的研究表明氯胺酮在人类中具有抗抑郁性质。因此向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，并且这刚刚在注射后的2小时。而且获得的抗抑郁效果持续一个星期(Zarate等人,2006,Arch.Gen.Psychiatry,63,856–864)。该作用的迅速性与采用常规抗抑郁剂发生反应所需要的时间形成对比，换言之，在得到任何有益效果之前，第一代三环类，以及SSRI或SNRI需要数周的治疗。因此，似乎NMDA受体拮抗剂，特别是氯胺酮在治疗抑郁症中，特别是在对现有药物耐受的抑郁症中是有效的。疼痛治疗的治疗需求是相当大的。事实上，不计其数的个体患有急性疼痛，并且在欧洲和美国，超过五分之一的成年人患有慢性疼痛(Johannes等人,2010,J.Pain,11,1230–1239)。本专利技术的目的是描述式(1)化合物所呈现的有利的镇痛性质以及其在治疗急性和慢性疼痛中所开拓的治疗前景。在动物和人中的许多研究已经显示NMDA受体拮抗剂例如氯胺酮能够缓解许多病因学类型的疼痛如，例如神经性疼痛、术后痛或癌痛(Cohen等人,2011,Adv.Psychosom.Med.,30,139–161)。因此，静脉内途径施用的氯胺酮降低了对常规抗抑郁剂的治疗耐受的患者的神经性疼痛。其还改善患有CRPS(复杂局部疼痛综合征)的患者的触摸痛和痛觉过敏(Finch等人,2009,Pain,146,18–25)。作为佐剂，围手术期施用低剂量的氯胺酮减少了镇痛剂的消耗并限制手术后急性吗啡耐受(Elia和Tramer,2005,Pain,113,61–70)。作为预防治疗，氯胺酮和右美沙芬(另一种NMDA拮抗剂)改善了术后痛的管理(Muir,2006,CurrentOpinioninPharmacology,6,53–60)。氯胺酮似乎还预防慢性术后痛的发生(Wilder–Smith等人,2002,Pain,97,189–194)。尽管如此，在神经性疼痛中使用其它NMDA拮抗剂例如金刚烷胺或MK-81所获得的结果是非决定性的(Muir,2006,已经被引用)。NMDA通道的开放导致细胞内钙的增加，其(除了别的之外)激活NO合成酶和II型环氧合酶，导致前列腺素(PG)的合成。通过抑制PG，尤其是PGE2，NMDA拮抗剂因此对炎症状态的调节具有直接影响(Beloeil等人,2009,Anesth.Analg.,109,943–950)。NMDA拮抗剂的这种补充抗炎活性在炎性源的急性或慢性疼痛的治疗中可能是有利的。相似地，NMDA受体在软骨细胞中表达并有助于细胞的机械功能(Salter等人,2004,Biorheology,41,273–281)。特别地，它们似乎参与到细胞的增殖和导致关节软骨的破坏的炎症中(Piepoli等人,2009,OsteoarthritisandCartilage,17,1076–1083)。由于关节软骨在成年人中不再生，因此使用NMDA拮抗剂似乎特别有利于预防或减缓关节软骨的破坏，所述关节软骨的破坏伴随着某些病理学病症如，例如炎性单关节炎、风湿性关节炎、化脓性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风、脊椎关节炎、急性关节外风湿病。然而，人本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(C)的合成中间体

【技术特征摘要】
2012.12.04 FR 12616211.式(C)的合成中间体其中：-X1代表氢原子或氟原子；-X2是氢原子或氟原子或氯原子；且-R1代表氢原子或氟原子或氯原子或甲基或甲氧基或氰基。2.根据权利要求1所述的式(C)的合成中间体，其特征在于，其选自下述化合物：4-苯基-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-3-酮，4-(2-氟苯基)-2-氧杂双环[2.1.1]己烷-3-酮，4-(3-氟苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·瓦谢，E·布朗克，R·蒂博特略，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR