一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用制造技术

本发明专利技术提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物的结构通式。本发明专利技术进一步提供了一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物的合成路线及其合成步骤。本发明专利技术还提供了一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。本发明专利技术提供的一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用，经过体外抗肿瘤活性测试，对肿瘤细胞生长具有明显的杀伤作用，具有新型抗肿瘤药物的开发潜力。

A kind of arbutin derivatives containing pyrazole heterocycle and their synthesis and Application

The present invention provides a general structural formula of a polar derivative containing pyrazole heterocycle. The invention further provides a synthetic route and a synthetic step of a kind of bear heterocyclic derivative containing pyrazole heterocycle. The present invention also provides the use of a class of arbutin derivatives containing pyrazole heterocycles in the preparation of drugs for the treatment of tumors. The invention provides a class containing pyrazole heterocyclic bearberries amide derivatives and their synthesis and application, after in vitro antitumor activity test has obvious killing effect on tumor cell growth, with new anticancer drug development potential.

【技术实现步骤摘要】
一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用
本专利技术属于化学制药
，涉及一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用，具体涉及一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成方法且在治疗肿瘤的药物的应用。
技术介绍
现代医学证明，肿瘤是机体在环境污染、化学污染、电离辐射、自由基毒素、微生物(细菌、真菌、病毒等)及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等各种生理生化因素作用下，导致局部组织的某些细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，克隆性异常增殖而形成的新生物。临床上，肿瘤治疗主要采取手术、放射、化疗、免疫及中医药等多种措施。化疗即化学药物治疗，属于肿瘤的全身治疗方法，目前已有80余种化疗药物应用于临床，多种恶性肿瘤的化疗治愈率超过50％。现阶段临床使用的抗肿瘤药物，可分为烷化剂、铂化合物、抗生素、天然药物及激素五大类。其中，约有1/3的药物来自于植物。从天然植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，代表性药物有紫杉醇、长春新碱、替尼泊苷等。天然抗肿瘤药物的抗癌谱广，选择性高，毒副作用小，在临床应用上有着十分广阔的发展前景。目前，从天然植物中提取、分离抗肿瘤活性成分、开发毒副作用小、专一性高、杀伤力强的天然抗肿瘤药物，已成为近年来国内外抗肿瘤药物研究的热点。熊果酸(ursolicacid，UA)，是一种存在于天然植物中的乌苏烷型五环三萜类化合物，具有镇静、抗炎、护肝、降血脂等多种生物活性，是已知多种中草药的主要活性成分。近年来，国内外陆续报道了熊果酸对多种肿瘤细胞增殖的显著抑制作用，具有确定的诱导肿瘤细胞凋亡的作用。然而由于熊果酸类化合物较差的溶解性、靶点不明确以及生物利用度较低，限制了其在药物开发中的发展。近年来，随着人们对天然产物及其类似物的成药性研究再度兴起，通过化学手段对熊果酸的结构修饰以降低副作用、提高生物活性及改善其生物利用度，再次成为萜类天然产物药物开发的热点。根据2014年康奈尔大学Njardarson教授对FDA批准上市药物的结构统计，发现59％药物分子均含有氮原子杂环结构。因此，基于复杂天然产物结构引入氮原子杂环结构是对其进行结构修饰的重要策略。其中，吡唑杂环是活性药物分子的重要结构骨架，被广泛的应用于天然产物的结构改造及活性药物分子的设计合成中。因此，有必要对熊果酸进行进一步的研究与探讨。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物及其合成与应用，用于对肿瘤细胞的生长进行抑制，具有新型抗肿瘤药物的开发潜力。为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术第一方面提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物，所述衍生物具有如下式8所示的结构通式：式中，R1选自氢(H-)、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基；R2选自氢(H-)、C1-C4烷基、卤代烷基、C(O)OR’；所述R’为C1-C4烷基；R3选自氢(H-)、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基烷基；R4为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基烷基；或者，所述R3和R4与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基。优选地，所述R1中C1-C4烷基为甲基(CH3-)或异丙基(iPr-)。优选地，所述R1中C3-C6环烷基为环戊基(cyclopentyl)。优选地，所述R1中芳基烷基为苄基(Bn-)。优选地，所述R1中芳基为苯基(Ph-)、4-溴苯基(4-BrC6H5-)、3-氟苯基(3-FC6H5-)、4-氰基苯基(4-CNC6H5-)或4-羧基苯基(4-CO2HC6H5-)。优选地，所述R2中C1-C4烷基为甲基(CH3-)。优选地，所述R2中卤代烷基为三氟甲基(CF3-)。优选地，所述R2中C(O)OR’为CO2Et-。优选地，所述R3中C1-C6烷基为异丙基(isopropyl-)、正己基(n-hexyl-)或正丁基(n-butyl-)。优选地，所述R3中C3-C6环烷基为环己基(cyclopentyl-)或环丁基(cyclobutyl-)。优选地，所述R3中环烷基烷基为环丙基甲基(cyclopropylmethyl-)。优选地，所述R3中卤代烷基为2,2,2-三氟乙基(2,2,2-trifluoroethyl-，)。优选地，所述R3中烷氧基烷基为3-异丙氧基丙基(3-isopropoxypropyl-，)。优选地，所述R3中取代的芳基烷基为4-氟苯甲基((4-fluorophenyl)methyl-，)或4-甲氧基苯乙基((4-methoxyphenyl)ethyl-，)。优选地，所述R3中杂环基烷基为2-吡咯乙基(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl-，)、4-吡啶甲基(4-pyridylmethyl-，)、2-呋喃甲基(2-furanylmethyl-，)或3-吗啉基丙基(3-morpholinopropyl-，)。优选地，所述R4中C1-C6烷基为异丙基(isopropyl-)、正己基(n-hexyl-)或正丁基(n-butyl-)。优选地，所述R4中C3-C6环烷基为环戊基(cyclopentyl-)、环己基(cyclopentyl-)或环丁基(cyclobutyl-)。优选地，所述R4中环烷基烷基为环丙基甲基(cyclopropylmethyl-)。优选地，所述R4中卤代烷基为2,2,2-三氟乙基(2,2,2-trifluoroethyl-)。优选地，所述R4中烷氧基烷基为3-异丙氧基丙基(3-isopropoxypropyl-)。优选地，所述R4中取代的芳基烷基为4-氟苯甲基((4-fluorophenyl)methyl-)或4-甲氧基苯乙基((4-methoxyphenyl)ethyl-)。优选地，所述R4中杂环基烷基为2-吡咯乙基(2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl-)、4-吡啶甲基(4-pyridylmethyl-)、2-呋喃甲基(2-furanylmethyl-)或3-吗啉基丙基(3-morpholinopropyl-)。优选地，所述R3和R4与桥接的氮原子一起形成的杂环烷基选自中的一种。优选地，所述一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物为化合物LB-1、化合物LB-2、化合物LB-3、化合物LB-4、化合物LB-5、化合物LB-6、化合物LB-7、化合物LB-8、化合物LB-9、化合物LB-10、化合物LB-11、化合物LB-12、化合物LB-13、化合物LB-14或化合物LB-15，其中，所述化合物的R1、R2、R3、R4基团见下表1。表1.化合物的R1、R2、R3、R4基团列表本专利技术第二方面提供一类含吡唑杂环的熊果酰胺衍生物的合成方法，其合成路线如下：具体包括以下步骤：a)以熊果酸(1)为原料，使熊果酸(1)的C-28位羧基获得苄基保护，获得中间体(2)；优选地，在步骤a)中，所述熊果酸(1)为商品化的熊果酸。优选地，在步骤a)中，所述苄基保护是将熊果酸(1)与碳酸钾(K2CO3)、N,N-二甲基酰胺(DMF)、苄溴(BnBr)混合后进行加热反应，获得的混合物冷却至室温后，加水析出固体产物，将固体产物过滤、洗涤、干燥后，获本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，所述化合物具有如下式8所示的结构通式：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，所述化合物具有如下式8所示的结构通式：其中，R1选自氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基；R2选自氢、C1-C4烷基、卤代烷基、C(O)OR’；所述R’为C1-C4烷基；R3选自氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基烷基；R4选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代烷基、环烷基烷基、烷氧基烷基、任选取代的芳基烷基、杂环基烷基；或者，所述R3和R4与桥接的氮原子一起形成取代或未取代的杂环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R1选自氢、甲基、异丙基、环戊基、苯基、苄基、4-溴苯基、3-氟苯基、4-氰基苯基、4-羧基苯基中的一种。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2选自氢、甲基、三氟甲基、-CO2Et中的一种。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3选自氢、异丙基、正己基、正丁基、2,2,2-三氟乙基、3-异丙氧基丙基、环己基、环丙基甲基、环丁基、4-氟苯甲基、4-甲氧基苯乙基、2-吡咯乙基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基、3-吗啉基丙基中的一种；所述R4选自异丙基、正己基、正丁基、2,2,2-三氟乙基、3-异丙氧基丙基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基、4-氟苯甲基、4-甲氧基苯乙基、2-吡咯乙基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基、3-吗啉基丙基中的一种；或者，所述R3和R4与桥接的氮原子一起形成的杂环烷基选自5.根据权利要求1-4任一所述的化合物，其特征在于，所述化合物为化合物LB-1、化合物LB-2、化合物LB-3、化合物LB-4、化合物LB-5、化合物LB-6、化合物LB-7、化合物LB-8、化合物LB-9、化合物LB-10、化合物LB-11、化合物LB-12、化合物LB-13、化合物LB-14或化合物LB-15，其中，所述LB-1具有如下结构式：所述LB-2具有如下结构式：所述LB-3具有如下结构式：所述LB-4具有如下结构式：所述LB-5具有如下结构式：所述LB-6具有如下结构式：所述LB-7具有如下结构式：所述LB-8具有如下结构式：所述LB-9具有如下结构式：所述LB-10具有如下结构式：所述LB-11具有如下结构式：所述LB-12具有如下结构式：所述LB-13具有如下结构式：所述LB-14具有如下结构式：所述LB-15具有如下结构式：6.根据权利要求1-5任一所述一种化合物的合成方法，其合成路线如下：具体包括以下步骤：a)使熊果酸(1)获得苄基保护，获得中间体(2)；b)在中间体(2)中加入PCC进行氧化反应，获得中间体(3)；c)将中间体(3)在碱性条件下加入酯类化合物进行反应，获得中间体(4)；d)将中间体(4)与肼类化合物进行缩合反应，获得中间体(5)；e)将中间体(5)进行氢化反应，获得中间体(6)；f)使中间体(6)酰氯化，获得中间体(7)；g)使中间体(7)与胺类化合物形成酰胺键，即得所需化合物(8)。7.根据权利要求6所述的化合物的合成方法，其特征在于，包括如下技术特征中的一种或多种：ⅰ)在步骤a)中，所述苄基保护是将熊果酸(1)与碳酸钾、N,N-二甲基酰胺、苄溴混合后进行加热反应，获得的混合物冷却至室温后，加水析出固体产物，将固体产物过滤、洗涤、干燥后，获得中间体(2)；ⅱ)在步骤b)中，所述氧化反应是将中间体(2)溶于二氯甲烷后冷却至0℃以下，加入PCC在室温下搅拌进行氧化反应，将获得的反应产物过滤、浓缩、分离纯化后，获得中间体(3)；ⅲ)在步骤c)中，所述反应是将中间体(3)溶于四氢呋喃后冷却至0℃以下，加入碱性化合物、酯类化合物，在室温下搅拌混合反应，将获得的反应产物加水进行淬灭反应，经萃取、洗涤、干燥、过滤、浓缩、分离纯化后，获得中间体(4)，所述中间体(4)中，R2具有如式8化合物中相同的定义；ⅳ)在步骤d)中，所述缩合反应是将中间体(4)与肼类化合物溶于有机溶剂，加热搅拌反应后冷却至室温，将获得的反应产物浓缩、洗涤、分离纯化后，获得中间体(5)，所述中间体(5)中，R1和R2具有如式8化合物中相同的定义；ⅴ)在步骤e)中，所述氢化反应是将中间体(5)和催化剂溶于有机溶剂，再通入氢气进行反应，将获得的反应产物过滤、洗涤、浓缩后搅拌打浆，再次过滤、干燥，即...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏小惠，李斌，孙琳，魏万国，
申请(专利权)人：中国科学院上海高等研究院，
类型：发明
国别省市：上海,31