一种用于预防和治疗肾结石的药物制造技术

本发明专利技术公开了一种化学式I的嘧啶二酮类化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。药理试验表明，本发明专利技术所述化学式I的嘧啶二酮类化合物能够显著降低肾脏结石率和肾钙含量、血清尿素氮和血清肌酐，能够明显提高肾脏系数，对于肾结石具有良好的预防和治疗效果。

A medicine for the prevention and treatment of kidney stones

The present invention discloses a pyrimidine compound of the chemical formula I and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, and solvates, two. Pharmacological tests showed that the chemical formula I pyrimidine two ketone compounds can significantly reduce the rate of kidney stones and kidney calcium content, serum urea nitrogen and serum creatinine, can significantly improve the kidney coefficient, has good prevention and treatment effects for renal calculi.

【技术实现步骤摘要】
一种用于预防和治疗肾结石的药物
本专利技术涉及医药
，本专利技术公开了用于预防和治疗肾结石的药物。
技术介绍
肾结石指发生于肾盏，肾盂及肾盂与输尿管连接部的结石。多数位于肾盂肾盏内，肾实质结石少见，平片显示肾区有单个或多个圆形、卵圆形或钝三角形致密影，密度高而均匀，边缘多光滑，但也有不光滑呈桑椹状。泌尿系统任何部位的结石均可原发于肾脏。根据结石成分的不同，肾结石可分草酸钙结石、磷酸钙结石、尿酸(尿酸盐)结石、磷酸铵镁结石、胱氨酸结石及嘌呤结石六类。肾结石是由于机体内胶体和晶体代谢平衡失调所致，与感染、营养代谢紊乱、泌尿系统异物、尿郁积以及地理气候等因素有关，可出现同侧腰痛、肾绞痛、尿内带血等症状，易引发痛风及糖尿病、高血压、急性肾盂肾炎、慢性肾衰竭、尿毒症等多种严重影响健康和生活的疾病，近年临床发病率增高趋势。目前临床多采取体外冲击碎石术(ESWL)或其他排石技术。这种方法虽可使结石排出，但副作用非常多，而且结石的残留率和复发率非常高。据统计，肾结石的复发危险性5年内达50％，9年内达67％，25年内达75％。因此寻找一种切实有效地治疗方式非常必要。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种对肾结石具有预防和治疗作用的药物。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术的再一个目的是提供所述嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物的制备方法。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术的再一个目的是提供所述嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物在制备药物中的应用，所述药物用于预防和治疗肾结石。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术的再一个目的是提供一种包含选自所述嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物中的一种或多种的药物组合物。根据本专利技术的嘧啶二酮类化合物由以下化学式I表示：[化学式I]式I中，W1、W2可以相同或不同，各自独立地选自：N或CR1；A选自：取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的C3-6亚环烷基、取代或未取代的C6-12的亚芳基，其中取代基为C1-6烷基、C3-6环烷基或卤素，并且A中的一个或更多个-CH2-可以任选地被选自-NH-、-O-或-S-的基团所代替，条件是不能有两个选自-NH-、-O-或-S-的基团连接在一起；R1各自独立地选自：H、卤素、任选被卤素或OH取代的C1-6烷基、CN、OH、氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、甲酰基、COOH、COOR2、COR2、CONR2R2a、-NHCOR2、-NHSO2R2、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；R2和R2a各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或杂环烷基，或者，R2和R2a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的杂环烷基；Hy表示杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自H、卤素、任选被卤素或OH取代的C1-6烷基、CN、OH、氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、甲酰基、COOH、COOR3、COR3、CONR3R3a、-NHCOR3、-NHSO3R3；R3和R3a各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或杂环烷基，或者，R3和R3a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的杂环烷基；n表示0、1、2或3。在一个优选实施方案中，W1、W2各自独立地选自：N。在一个优选实施方案中，W1选自N，W2选自CR1。在一个优选实施方案中，A选自：取代或未取代的C1-6亚烷基。在一个优选实施方案中，A选自：-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH(CH3)CH2-。在一个优选实施方案中，A选自：1，4-亚环己基。在一个优选实施方案中，Hy所表示的杂芳基为包含1至4个选自氧、硫和氮的杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的5至10元优选5元或6元的芳基。本专利技术优选的化合物是：在本专利技术的一个优选实施方案中，本专利技术提供化学式I的嘧啶二酮类化合物的药学上可接受的盐选自碱加成盐和酸加成盐。优选地，所述碱加成盐选自钠盐、钾盐、钙盐、锂盐、镁盐、锌盐、铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、三乙胺盐、三甲基铵盐、乙胺盐、二乙醇胺盐、精氨酸盐或赖氨酸盐；或酸加成盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。本专利技术也包括经同位素标记的本专利技术的化合物，若非一或多个原子由具有与自然界常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的情况外，否则该经同位素标记的化合物与本文所述的彼等化合物相同。可并入本专利技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟及氯的同位素，诸如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、18F及36Cl。在本专利技术中，对本专利技术化合物的前药没有具体限制，只要其在生物体内能够代谢成本专利技术化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。在本专利技术中，本专利技术的溶剂化物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。基团定义除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。优选C2-10烯基，更优选C2-6烯基，最优选C2-4烯基。术语“炔基”指至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。优选C2-10炔基，更优选C2-6炔基，最优选C2-4炔基。术语“环烷基”指饱和单环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式I的嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物：[化学式I]

【技术特征摘要】
1.一种化学式I的嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物：[化学式I]式I中，W1、W2可以相同或不同，各自独立地选自：N或CR1；A选自：取代或未取代的C1-6亚烷基、取代或未取代的C3-6亚环烷基、取代或未取代的C6-12的亚芳基，其中取代基为C1-6烷基、C3-6环烷基或卤素，并且A中的一个或更多个-CH2-可以任选地被选自-NH-、-O-或-S-的基团所代替，条件是不能有两个选自-NH-、-O-或-S-的基团连接在一起；R1各自独立地选自：H、卤素、任选被卤素或OH取代的C1-6烷基、CN、OH、氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、甲酰基、COOH、COOR2、COR2、CONR2R2a、-NHCOR2、-NHSO2R2、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基；R2和R2a各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或杂环烷基，或者，R2和R2a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的杂环烷基；Hy表示杂芳基，该杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自H、卤素、任选被卤素或OH取代的C1-6烷基、CN、OH、氨基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、甲酰基、COOH、COOR3、COR3、CONR3R3a、-NHCOR3、-NHSO3R3；R3和R3a各自独立地选自C1-6烷基、C3-6环烷基或杂环烷基，或者，R3和R3a与它们所连接的N原子一起形成3-7元的杂环烷基；n表示0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的嘧啶二酮类化合物，及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其特征在于，所述W1、W2各自独立地选自：N。...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋静，孙治国，韩光宇，李海林，王维，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23