含有酮或相关官能团的聚合物试剂制造技术

包含官能团和具有高于２，２００的重均分子量的水溶性聚合物链段的聚合物试剂，其中该官能团通过直接共价键或通过一个或多个原子连接于该水溶性聚合物链段，和此外其中（ａ）该官能团选自酮，酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇和二硫代酮缩醇，以及（ｂ）该聚合物试剂不含下列的每一个：芳族结构部分；脯氨酸的残基；环二烯酮，≥８个碳原子的饱和烃链；和－ＯＮＨ↓［２］基团，前提是该聚合物试剂不是　　　　＊＊＊　　　　以及＊＊＊的酮缩醇衍生物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般涉及包含酮或相关官能团例如酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇和二硫代酮缩醇的新型聚合物试剂。另外，本专利技术涉及通过将本文所述的聚合物试剂连接于另一物质，比如活性剂所形成的缀合物。此外，本专利技术涉及合成聚合物试剂的方法，用于将聚合物试剂缀合于另一物质的方法，包含聚合物试剂的组合物等。
技术介绍
科学家和临床医师在研发适于输送给患者的剂型的活性剂尝试中面临许多挑战。属于多肽的活性剂例如常常通过注射而非口服来给药。这样，多肽被引入到体循环中，不接触胃部的蛋白水解环境。然而，注射多肽具有若干缺点。例如，许多多肽具有相对短的半衰期，因而必需反复注射，这常常是不方便和令人疼痛的。而且，一些多肽可能引起一种或多种免疫反应，结果，患者的免疫系统可能被激活，从而降解或灭活该多肽。因此，多肽和其它活性剂的给药常常是成问题的，即使是在这些药剂通过注射给药的时候。在通过注射解决输送活性剂的问题中取得了一些成功。例如，将活性剂缀合于水溶性聚合物获得了具有减低的免疫原性和抗原性的聚合物-活性剂缀合物。另外，由于肾清除率降低和/或体内酶降解下降，与它们的非缀合相应物比较，这些缀合物常常具有大大增加的半衰期。由于具有较长的半衰期，缀合物不需要频繁给药，这进而减少了令人疼痛的注射和麻烦的到保健人员那里就诊的总次数。此外，仅仅少量可溶的活性剂当缀合于水溶性聚合物时，常常显示了显著增高的水溶性。由于文件记载的安全性以及被FDA批准用于体表和体内使用，聚(乙二醇)已经缀合于活性剂。当活性剂缀合于聚(乙二醇)或“PEG”的聚合物时，缀合活性剂通常被认为“聚乙二醇化”。聚乙二醇化活性剂的在商业上的成功证明了它们的价值。示例性商购聚乙二醇化多肽包括PEGASYS聚乙二醇化干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)，PEG-INTRONPEG化干扰素α-2b(Schering Corp.，Kennilworth，NJ)，SOMAVERTPEG化人生长激素受体拮抗剂，以及NEULASTAPEG-非格司亭(Amgen Inc.，Thousand Oaks，CA)。还已经制备了PEG化小分子比如二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(Zalipsky(1993)Bioconjug.Chem.4(4)296-299)和氟尿嘧啶(Ouchi等人(1992)Drug Des.Discov.9(1)93-105)。虽然有了这些成功，聚合物与活性剂的缀合仍然存在挑战。尤其，缀合反应是相对不精确的，因为获得了产物的相对分散的混合物。例如，缀合反应常常获得了单取代、二取代和多取代缀合物形式的混合物。而且，不同缀合物形式的可能数目增加，因为活性剂的不同连接位点可以获得不同的连接排列。例如，具有连接于聚合物的三个不同位点的单取代活性剂可以具有三种不同形式各种形式具有连接于三个不同连接位点之一的单一聚合物。认识到各缀合物形式能够具有独特的药效学和药物动力学分布仅仅强调与提供适合用作治疗剂的聚合物-活性剂缀合物相关的复杂性。因此，希望提供可以进行“位点导向”，使得可以更准确预测地形成所需缀合物的聚合物试剂。基于特定官能团在聚合物试剂上的存在，获得缀合反应的一定程度的选择性。例如，携带醛衍生物的聚(乙二醇)衍生物(以下所示)与例如多肽的伯胺进行还原胺化反应。 携带醛衍生物的聚(乙二醇)衍生物，其中(n)表示重复环氧乙烷单元的数目结果，获得了一定程度的选择性，其中缀合通常仅仅在多肽的相对反应性和容易接近的伯胺基团和聚合物试剂的醛之间发生。对于具有许多相对反应性伯胺基团的多肽(例如，具有许多含伯胺的赖氨酸残基的多肽)，然而，缀合反应获得了缀合物形式的相对多分散混合物。为了提供携带醛衍生物的聚合物试剂的替代物，本专利技术提供了包含酮或相关官能团(例如酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇或二硫代酮缩醇)的聚合物试剂。其它人已经描述了用于许多方面的包含酮或相关官能团的聚合物。然而，通常，所述聚合物不适于缀合。例如，WO 96/33156叙述了二苯甲酮和相关芳族结构部分的聚(亚烷基二醇)衍生物。这些衍生物被描述为可用作光引发剂。然而，芳环优选不存在于用于缀合于活性剂的聚合物试剂中，因为芳族结构部分的疏水性质不理想地降低了水溶性。另外，在缀合物中含有的芳环可以在体内代谢成芳烃氧化物中间产物，它们能够与存在于蛋白、DNA和RNA上的亲核基团以共价键结合，从而导致细胞毒性。参见Daly等人(1979)Experientia 28(10)1129-1149。US专利No.5,149,806描述了用作迈克尔给体的碳氢酸(carbonacid)。以下提供了所述结构之一 即使诸如此类的结构可以用于缀合反应，环氧丙烷聚合物不能合适地水溶以提供可为体内给药所接受的缀合物。其它前述聚合物试剂具有类似的缺陷。因此，在本领域中仍需要提供聚合物试剂，后者尤其用于提供与其它物质的缀合物。本专利技术通过尤其提供包含酮或相关官能团(例如酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇和二硫代酮缩醇)的新型聚合物试剂而解决了这种和其它需求。本专利技术的概述因此，本专利技术的主要目的是提供包含官能团和水溶性聚合物链段的聚合物试剂，其中该官能团通过一个或多个原子连接于水溶性聚合物链段，其中该官能团选自酮，酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇和二硫代酮缩醇。本专利技术的另一个目的是提供这种聚合物试剂，其中水溶性聚合物链段具有高于2,200的分子量。本专利技术的另外目的是提供其中官能团选自酮，酮水合物，半酮缩醇和酮缩醇的这种聚合物试剂。本专利技术的又一个目的是提供其中水溶性聚合物链段是聚(乙二醇)的这种聚合物试剂。本专利技术的又一个目的是提供制备所述聚合物试剂的方法。本专利技术的再一个目的是提供物质和本文所述的聚合物试剂的缀合物。本专利技术的另一个目的是提供其中该物质是活性剂的这种缀合物。本专利技术的还一个目的是提供包含如本文所述的聚合物-活性剂缀合物的药物组合物。本专利技术的一个其它目的是提供本文所述的聚合物缀合物的给药方法。本专利技术的其它目的、优点和新颖特征将在以下的说明中阐述，它们部分可以由本领域的技术人员根据以下说明来了解，或者可以通过实施本专利技术来弄清楚。那么，在本专利技术的一个实施方案中，提供了包括官能团和水溶性聚合物链段的聚合物试剂。该官能团和水溶性聚合物链段通过直接共价键或通过一个或多个原子连接。该官能团选自酮，酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇和二硫代酮缩醇。尤其，该聚合物试剂可以与另一物质(例如活性剂)形成含聚合物的缀合物。在另一个实施方案中，提供了包含官能团和具有高于2,200的重均分子量的水溶性聚合物链段的聚合物试剂，其中该官能团通过直接共价键或通过一个或多个原子连接于水溶性聚合物链段，和此外其中(a)该官能团选自酮，酮水合物，硫酮，一硫代水合物，二硫代水合物，半酮缩醇，一硫代半酮缩醇，二硫代半酮缩醇，酮缩醇和二硫代酮缩醇，以及(b)该聚合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·麦克玛奴斯，A·克兹勒斯克，X·沈，D·C·库克，
申请(专利权)人：尼克塔治疗亚拉巴马公司，
类型：发明
国别省市：