窄多分散性和单分散性阴离子低聚物及其应用,制剂和制备方法技术

本发明专利技术的窄的多分散或单分散低聚物为具有３－５０个重复单元的聚脲、聚碳酸酯、聚酯或聚酰胺。这些低聚物为水溶性的，最好具有刚性骨架，具有通过羰基连接基团偶联的重复单元，具有阴离子基团，主要显示线性几何结构，以致在水介质中在阴离子基团之间存在规则间隔，且该低聚物为药学上可接受的。窄的多分散或单分散低聚物可用于治疗和／或诊断ＡＩＤＳ和／或ＡＲＣ或ＨＳＶ。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于窄多分散性和单分散性阴离子低聚物、它们的制备方法，制剂和作为有价值的抗人免疫缺陷痛毒活性剂的应用。因此，这些单分散性阴离子低聚物在获得性免疫缺陷综合症(爱滋病，AIDS)的治疗中和在由1型和2型单纯性疱疹病毒(HSV)及由细胞肥大病毒所引起的疾病的治疗中是有用的。目前正在进行大量的研究工作以开发对人类及动物的病毒感染，尤其是1型和2型单纯性疱疹病毒(HSV)和爱滋病及爱滋病相关并发症(ARC)的治疗方法。值得注意的是，人类的爱滋病和ARC的发病率正以惊人的速度增加。爱滋病患者的5年存活率是令人诅丧的，因感染而使其免疫系统严重受损的爱滋病患者会遇受许多机会被致病菌感染，包括卡波济氏肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎。无法治疗爱滋病是大家都知道的，目前的治疗方法大多没有充足的效果证据且具有许多不利的副作用。对这种病的恐惧使得患有或被怀疑患有该病的患者受到社会的排斥和歧视。逆转录病毒是一类核糖核酸(RNA)病毒，该病毒借助使用逆转录酶进行复制，形成一条互补DNA(CDNA)链，由此产生双链原病毒DNA。然后这种原病毒DNA会随机掺入宿主细胞的染色体DNA中，这使得通过来自整合病毒基因组的病毒信息的随后转译而进行病毒的复制成为可能。许多已知的逆转录病毒是致癌或致肿瘤病毒。实际上，发现的头两种人逆转录病毒(被称为人T细胞白血病病毒Ⅰ和Ⅱ或HTLV-Ⅰ和Ⅱ)在感染T-淋巴细胞之后引起人罕见的白血病。被发现的第三种这样的人病毒(HTLV-Ⅲ，现称之为HIV)在感染T-淋巴细胞之后导致细胞死亡并已证明是爱滋病和ARC的病原体。HIV的被膜蛋白是一种160KDa的糖蛋白。借助蛋白酶将该蛋白切割成120KDa的外蛋白(gp120)和跨膜蛋白(gp41)。gp120蛋白含有能识别人T-协助(T4)细胞上的CD4抗原的氨基酸序列。正在探究的一种方法是阻止HIV结合到其靶物上，即人的T4细胞上。这些T4细胞具有一个特定的区，CD4抗原，其与gp120相互作用。如果能破坏这种相互作用，就能抑制宿主细胞感染。干扰病毒的被膜糖蛋白的形成能阻止初始病毒-宿主细胞的相互作用或随后的融合，或能通过阻止病毒膜的完成所需的合适的糖蛋白的构建来阻止病毒的复制。已经报道了(见H.A.Blough等人，Biochem.Biophys.Res Comm.141(1)，33-38(1986))非特异性糖基化抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖和β-羟基-正缬氨酸能抑制HIV糖蛋白的表达和阻止合胞体的形成。用这些药剂处理过的HIV感染的细胞的病毒繁殖停止了，可能是由于得不到病毒膜形成所需的糖蛋白，在另一份报道中〔W。McDowell等人，Biochemistry24(27)，8145-52(1985)〕，发现糖蛋白抑制剂2-脱氧-2-氟-D-甘露糖可通过阻止病毒膜蛋白的糖基化作用可抑制对流感感染的细胞的抗病毒活性。这份报道还研究了2-脱氧葡萄糖和2-脱氧-2-氟葡萄糖的抗病毒活性，结果发现每一种抑制剂都是通过不同的机理抑制病毒蛋白的糖基化作用。然而，已发现其它已知的糖基化抑制剂没有抗病毒活性。因此，糖基化抑制剂对一般性病毒和特殊病毒的抗病毒活性是很难预测的。目前世界各国都在进行研究以建立1型和2型HSV的治疗方法。1型和2型HSV都易感染外胚层组织，其中这样的病毒感染会引起皮肤、口腔、阴道、结膜，以及神经系统的损伤。一般说来，1型HSV(HSV1)的感染与口部、面部和眼部损伤相关联。2型HSV(HSV2)的感染一般可导致外生殖器和肛门的损伤。不对HSV感染进行理疗常常会引起失明、新生儿死亡，和大脑炎。2型HSV感染在美国由于性交传染而流行。现在美国有大约两千万人以上害这种病。其中新病例和复发病例每年超过50万。每年用于诊断和治疗HSV感染的费用造成了重大的经济损失。HSV的流行病学控制手段较差是因为大多数人口(多达90%)已接触到这种病毒。人可作为1型和2型HSV感染的天然宿主，在密切的私人交往过程中会传染这种病毒。1型和2型HSV的初始或主要感染是通过粘膜的破裂造成的。在健康病原携带者中，该病毒可从眼泪、唾液、阴道及其它分泌物中分离得到，即使在无明显症状期间也能分离出该病毒。从粘膜中，这些病毒能够复制并蔓延到区域性淋巴结中。有时，这些病毒能感染造血系统并引起病毒血症。在治疗HBV感染中的一些困难是由这些病毒可以潜在的，或被遏制的形式继续存在的能力造成的。当初次感染缓解时，病毒一般以潜在的形式存在于感觉神经节中，感觉神经节使初次感染的部位受神经支配。在眼或口受到1型HSV感染时，病毒一般存在于三叉神经节中。在2型HSV情况下，病毒一般存在于支配外生殖器和下腹部的骶神经节。HSV病毒潜伏期的鉴定期是未知的，但这个时期可被热、冷、阳光、激素和情绪失调，或被免疫抑制剂打乱，因而通常会导致复发感染。对HSV感染的治疗大多是无效的。已确立了许多阻止该病毒的战略。这些药剂一般可抑制多种特定的病毒功能中的任一种，如(1)吸附，(2)脱壳，(3)转录，(4)蛋白质合成，(5)核酸复制，(6)成熟，和(7)释放。目前多数用于治疗HSV感染的抗病毒剂已成为干扰病毒DNA的化合物。这些化合物包括碘苷、阿糖胞苷、阿糖腺苷、和三氟胸苷。这类药剂也干扰相似的宿主功能，从而引起细胞毒性和在人体中全身性应用的一般性问题，目前，阿苷洛维是治疗HSV1和HSV2感染的优选药物，这是由于它具有强有力的抗病毒作用和可忽略的毒性。然而，在高剂量时溶解性差和抗药性病毒的出现限制了这种药物的应用。许多含有RNA和DNA的病毒都具有病毒编码糖肽掺入其中的被膜。HSV和细胞肥大病毒(CMV)是两种这样的具被膜病毒。具被膜病毒感染宿主最初依赖于宿主细胞表面上的不同受体与病毒膜的被膜糖蛋白之间的相互作用。随后病毒和细胞膜融合并将病毒粒子内容物释放到宿主细胞的胞质中。含有糖蛋白的病毒被膜在病毒粒子与宿主细胞的初始相互作用中和在病毒膜与宿主细胞膜的随后融合中均起重要作用。病毒的被膜衍生于细胞膜，但其特异性是由于病毒编码糖肽。因此，能够干扰病毒特异性膜形成的抑制剂可阻止感染性子代病毒的形成。在欧洲专利审查0406512(1991年1月9日公开)中公开了一种纯化形式的肝素，硫酸化多糖，通过相互作用结合到负责细胞识别的病毒蛋白质上并给宿主细胞提供有限的抑制作用。然而，肝素可产生一些副作用，特别是出血，增加血块形成时间以及血小板减少症。有些患者是禁用肝素的，这些患者是自动出血者，或患有血友病，紫癜，血小板减少症，颅内出血，细菌性心内膜炎，活动性结核，增加的毛细血管渗透性，胃肠道溃疡性损伤，严重高血压，先兆性流产或内脏癌的患者。应特别注意血友病者使用的禁忌征，因为许多这样的患者现在都是HIV阳性的。长期以来，人们一直认为，某些合成的、水溶性聚合物显示出宽的生物学活性范围〔R.M.Ottenbrite in“Biological Activities of Polymers”，Amer Chem.Soc.Symp Ser.No.182，pp.205-220，eds.C.F。Carraher and C.G.Gebelein(1982)〕。二乙烯基醚和马来酸酐的共聚物显示出对许多病毒是具有活性的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种窄的多分散体或单分散水溶性低聚物，它包括通过羰基连接部分偶联的３－５０个重复单位，所说的低聚物具有阴离子基团且主要为线性几何结构，致使在水介质中在阴离子基团之间具有规则间隔。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：AD卡丁，WA福德思，MJ木林斯，TA钱伯林，MJ法齐奥，
申请(专利权)人：陶氏化学公司，默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]