The invention relates to a preparation method of tenoxicam, with 3 chlorosulfonyl thiophene 2 dimethyl carbonate as the raw material, and 2 amino N pyridyl amide reaction, then cyclization under alkaline conditions, dimethyl carbonate two methylation prepared tenoxicam, its preparation the preparation route is as follows:
【技术实现步骤摘要】
一种替诺昔康的制备方法
本专利技术属于医药
,特别涉及一种替诺昔康的制备方法。
技术介绍
替诺昔康(tenoxicam,1),化学名为4-羟基-2-甲基-N-(2-吡啶基)-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,是瑞士罗氏公司开发的非甾体抗炎药,1987年首次在丹麦、韩国和瑞士上市,临床主治类风湿性关节炎、退化性关节病、关节外病变、扭伤、肩周炎、劳损及急性痛风等。目前替诺昔康的合成方法主要有两种,一是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料,与甘氨酸甲酯盐酸盐反应,然后在碱性条件下环合,硫酸二甲酯或者碘甲烷甲基化,然后氨解制得替诺昔康,具体路线如下:但该合成方法存在一定的缺陷,该合成路线用到碘甲烷或者硫酸二甲酯,剧毒,并且收率较低。另一种合成方案同样是以3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯为原料,与肌氨酸甲酯盐酸盐反应,在碱性条件下环合,然后氨解制得替诺昔康。具体路线如下:上述两个合成方案,共同存在一个问题:氨解反应温度在130~140℃,且反应时间在18~35小时;在高温条件下长时间反应,原料的产物部分发生分解,生成杂质,导致产品色泽较差,杂质难于分离纯化,造成产品纯度不高。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种能够提高产品收率及改善产品纯度,且绿色环保的替诺昔康的制备方法。为解决上述技术问题,本专利技术的技术方案为:一种替诺昔康的制备方法,其创新点在于:所述制备方法包括如下步骤:(1)Boc甘氨酸与2-氨基吡啶溶解在极性溶剂中,以EDCI/HOBT为缩合剂,室温下反应合成酰胺,然后在盐酸条件下脱Boc保护,制得 ...
【技术保护点】
一种替诺昔康的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:(1)Boc甘氨酸与2‑氨基吡啶溶解在极性溶剂中,以EDCI/HOBT为缩合剂,室温下反应合成酰胺,然后在盐酸条件下脱Boc保护,制得2‑氨基‑N‑吡啶基乙酰胺;(2)将2‑氨基‑N‑吡啶基乙酰胺溶于乙酸乙酯中,加入缚酸剂,在0℃以下滴加3‑氯磺酰基噻吩‑2‑碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液,室温反应制备3‑[[N‑(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]‑2‑噻吩甲酸甲酯;(3)将步骤(2)中的3‑[[N‑(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]‑2‑噻吩甲酸甲酯溶于醇中,加入相应的醇钠,回流反应制备4‑羟基‑2H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酰氨基吡啶‑1,1‑二氧化物;(4)将步骤(3)中的4‑羟基‑2H‑噻吩并[2,3‑e]‑1,2‑噻嗪‑3‑甲酰氨基吡啶‑1,1‑二氧化物溶于极性溶剂中,在碱催化下与碳酸二甲酯反应制备替诺昔康;其制备路线如下:
【技术特征摘要】
1.一种替诺昔康的制备方法,其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:(1)Boc甘氨酸与2-氨基吡啶溶解在极性溶剂中,以EDCI/HOBT为缩合剂,室温下反应合成酰胺,然后在盐酸条件下脱Boc保护,制得2-氨基-N-吡啶基乙酰胺;(2)将2-氨基-N-吡啶基乙酰胺溶于乙酸乙酯中,加入缚酸剂,在0℃以下滴加3-氯磺酰基噻吩-2-碳酸甲酯的乙酸乙酯溶液,室温反应制备3-[[N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯;(3)将步骤(2)中的3-[[N-(乙酰氨基吡啶)]磺酰基]-2-噻吩甲酸甲酯溶于醇中,加入相应的醇钠,回流反应制备4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物;(4)将步骤(3)中的4-羟基-2H-噻吩并[2,3-e]-1,2-噻嗪-3-甲酰氨基吡啶-1,1-二氧化物溶于极性溶剂中,在碱催化下与碳酸二甲酯反应制备替诺昔康;其制备路线如下:2.根据权利要求1所述的替诺昔康的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的极性溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺或乙腈中的任一种。3.根据权利要求1所述的替诺昔康的制备方法,其特征在于:所述步骤(1)中的Boc-甘氨酸与2-氨基吡啶的摩尔量比为1:1.05-1.1,HOBT的摩尔用量为Boc-甘氨酸的1.02-1.05倍,EDCI的摩尔...
【专利技术属性】
技术研发人员:严宾,冯成亮,艾亚菲,
申请(专利权)人:江苏工程职业技术学院,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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