下式（Ⅰ）表示的聚氧乙烯衍生物： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中Ａ表示下式的糖残基： ＊＊＊ 上式中基团Ｒ分别为，其中的一个是通过氧原子和邻近亚甲基共价结合的键，其它的Ｒ是氢原子或Ｃ↓［１－５］烷基，Ｃ↓［１－５］烷基羰基或三－Ｃ↓［１－５］烷基甲硅烷基，其中的烷基可以相同或不同，或者两个Ｒ合在一起是和氧原子一起形成缩醛的Ｃ↓［３－５］的亚烷基，或者是其中的次甲基被Ｃ↓［１－３］烷基取代的亚苄基，ａ是０或整数１，ｂ是２或３的整数，ｃ是０或整数１， ｎ是５－１０，０００的整数， Ｌ表示式－ＣＨＲ↑［１］－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨＲ↑［２］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－的连接基团，其中Ｒ↑［１］或Ｒ↑［２］分别是氢原子，Ｃ↓［１－６］烷基，芳基或Ｃ↓［１－３］烷基芳基， ｍ是０或２－１０，０００的整数， Ｘ是单键或＿－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－， 在Ｘ是单键时，Ｚ是氢原子或碱金属，丙烯酰基，甲基丙烯酰基，肉桂酰基，对甲苯磺酰基，烯丙基，羧甲基，羧乙基，乙氧羰基甲基，乙氧羰基乙基，２－氨基乙基，３－氨基丙基，４－氨基丁基，乙烯基苄基，二－Ｃ↓［１－５］烷氧基－Ｃ↓［２－３］烷基或醛基－Ｃ↓［２－３］烷基，或者当Ｘ是－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，ｍ是０时，Ｚ是羟基，巯基，氨基或卤原子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,另一端为不同官能基的聚氧乙烯及其制造方法
本专利技术涉及，另一端为不同官能基的低聚物或聚合物(杂远程螯合低聚物或聚合物)及其制造方法。
技术介绍
聚氧乙烯具有水溶性，非免疫原性的特点，原来用作蛋白质和药物等生理活性物质的修饰剂，在生物学和医用工业应用方面引人注目。例如，已经知道由于用聚乙二醇修饰蛋白质，其免疫原性显著降低，(蛋白质混合物，稻田佑二，前田浩合著，公立出版社(1988))，在这种蛋白质中结合聚氧乙烯时，聚氧乙烯的末端必须有能够和蛋白质末端反应的官能基。一般说，蛋白质表面有羧基，氨基，羟基，巯基等各种官能基，和聚氧乙烯反应时，选择什么样的官能基，对于这种蛋白质的生理活性经常有很大影响。目前工业上合成的聚氧乙烯衍生物，大都是两端有羟基的或者是一端有不反应的烷氧基，另一端有羟基的聚氧乙烯，因为羟基比醛基，氨基等反应性较小，进行了将其变为其它官能基的尝试(合成通讯(synth.Commun)22(16)2417-2424(1992)；J.Bioact.compat.Polym.，5(2)227-231(1990))。但是，当以上述方式用作蛋白质修饰剂时，上述聚氧乙烯的缺点是其反应方式和使用都是有限的。最近，将具有某种机能的蛋白质和具有抗体等其它机能的化合物用聚氧乙烯直接杂合连接的重要性引人注意。此时需要有两端有不同官能基的聚氧乙烯衍生物。为了合成这种杂端基的聚氧乙烯，有使用两端均是羟基的聚氧乙烯作原料的方法(聚乙二醇化学(Polyethylene glycolChemistry)；J M/Harris，Plenum，1992)，但是，使用这种方法时，因为得到的是未反应物，副产物以及两个末端都被修饰的反应物的混合物，为了分离目的产物，必须用柱法等精制，收率和纯度的问题都很大。为了解决上述问题，最近一些专利技术人研究了用有官能基的醇或胺的碱金属盐作开始剂进行环氧乙烷的聚合反应，公开了两端定量地有氨基，醛基，巯基，羧基，羟基等不同官能基的杂端基的聚氧乙烯的合成方法(特愿平5-009168；特愿平-5-194977；特愿平6-94532；特愿平6-117262和特愿平6-228465)。目前还没有进行过一端有糖基的杂端基聚氧乙烯的定量合成。糖类和生物体的各种成分有亲和性，由于特异的相互作用，如果定量地将糖残基导入聚氧乙烯的一端，将反应性官能基导入另一端，就能够得到对生物体成分有特异亲和性，生物利用率高的化合物。并且这种化合物有希望成为在具有一定目的性的药物传递载体和诊断用材料的前体方面有用的材料。本专利技术的目的是提供一端有糖残基，另一端有糖残基以外的反应性官能基的(杂远程螯合的)聚氧乙烯及聚氧乙烯-聚酯衍生物，同时还提供有选择地以及方便而效率高地制造这种衍生物的方法。专利技术的内容本专利技术人发现，由于选择性地使用羟基保护的糖及作为环状单体的环氧乙烷和丙交酯或内酯进行活性聚合，能够方便地制造出一端有糖残基，另一端有糖基以外的反应性官能基的杂远程螯合的，分子量分布窄的，有所希望的聚合度的低聚物或聚合物。这样制造出的聚氧乙烯衍生物，有希望作为适合于生物化学和/或医疗领域的生物学利用率好的材料或其前体。因之，本专利技术提供了下式(I)表示的聚氧乙烯衍生物 式中A表示下式的糖残基 (此处基团R分别独立地为，其中的一个是通过氧原子和邻近亚甲基共价结合的键，其它的R是氢原子或C1-5烷基，C1-5烷基羰基或三-C1-5烷基甲硅烷基(这些烷基可以相同或不同)，或者两个R合在一起并和它们结合的氧原子一起形成缩醛的C3-5的亚烷基，或者是其中的次甲基被C1-3烷基取代的亚苄基，a是0或整数1，b是2或3的整数，c是0或整数1)，n是5-10,000的整数，L表示式-CHR1-O-C(＝O)-CHR2-或-(CH2)4-的连接基团(此处R1或R2分别是氢原子，C1-6烷基，芳基或C1-3烷基芳基)，m是0或2-10,000的整数，X是单键或-CH2CH2-，在X是单键时，Z是氢原子或碱金属，丙烯酰基，甲基丙烯酰基，肉桂酰基，对甲苯磺酰基，烯丙基，羧甲基，羧乙基，乙氧羰基甲基，乙氧羰基乙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，4-氨基丁基，乙烯基苄基，二-C1-5烷氧基-C2-3烷基或醛基-C2-3烷基，或者当X是-CH2CH2-，m是0时，Z是羟基，巯基，氨基或卤原子。按照本专利技术的另一方面，本专利技术提供了通过下述步骤制造上述式(I)的聚氧乙烯衍生物的方法。步骤(1)在式(II)表示的聚合开始剂存在下将环氧乙烷进行聚合 (式中基团R分别独立地为，其中的一个表示碱金属(M)，例如钠，钾，铯，其它R表示C1-5烷基，C1-5烷基羰基或三-C1-5烷基甲硅烷基(这些烷基可以相同或不同)，或者两个R合在一起并和它们结合的氧原子一起形成缩醛的C3-5的亚烷基，或者是其中的次甲基被C1-3烷基取代的或未取代的亚苄基，a是0或整数1，b是2或3的整数，c是0或整数1)。步骤(2)必要的话，将步骤(1)得到的式(III)表示的低聚物或聚合物 (式中A和n同于式(I)中的定义)，(i)加水分解，或者(ii)和下式反应 (式中R1和R2同于式(I)中的定义)，得到式(IV)表示的低聚物或聚合物 (式中，A，L，m，和n同于式(I)中的定义)。步骤(3)必要的话，将步骤(1)或步骤(2)得到的低聚物或聚合物(i)和丙烯酸，甲基丙烯酸或对甲苯磺酸或其反应性衍生物反应，或(ii)和式(V)表示的卤化物反应halo-E(V)(式中halo是氯，溴或碘，E是烯丙基，羧甲基，乙氧羰基甲基，乙氧羰基乙基，乙烯基苄基，N-邻苯二甲酰亚胺乙基，N-邻苯二甲酰亚胺丙基，或N-邻苯二甲酰亚胺丁基)。步骤(4)必要的话，脱去糖残基A的上述连接基以外的R基团。因此，本专利技术提供新的式(I)表示的杂远程螯合的聚氧乙烯或聚氧乙烯-聚酯衍生物，根据目的它可有任意所希望的聚合度，而且是一种单分散性或单一形态(mono-modal)的聚合物或低聚物，还提供了高效率的制备方法。式(I)表示的衍生物能够用作支持或传递各种药物的载体，当合适的蛋白质(例如抗体等)通过这种衍生物的官能基被键合，由此等，可以期望上述衍生物能够用作药物或诊断试剂的有特定性能的载体，特别是其中式(I)中的m是2-10,000的整数的上述衍生物，可以用作支持药物的载体，因为这种衍生物在含水溶剂中形成稳定的高分子胶束。图的简单说明附图说明图1是杂远程螯合的聚氧乙烯(即下述实施例1的试样)的凝胶渗透色谱，它定量地在α-末端有1，2；5，6-二-O-异亚丙基-D-呋喃葡糖残基，在ω-末端有羟基(条件柱TSL-Gel(G4000 HXL，G3000 HXL，G2500 HXL)；洗脱剂THF(含有2％三乙胺)；流速1ml/min)。图2是杂远程螯合的聚氧乙烯(即下述实施例1的试样)的质子核磁共振谱，它定量地在α-末端有1，2；5，6-二-O-异亚丙基-D-呋喃葡糖残基，在ω-末端有羟基。图3是杂远程螯合的聚氧乙烯(即下述实施例2的试样)的凝胶渗透色谱，它定量地在α-末端有3，5-O-亚苄基-1，2-O-异亚丙基-D-呋喃葡糖残基，在ω-末端有羟基(操作条件同于图1)本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：片冈一则，长崎幸夫，加藤政雄，冈野光夫，中村辉郎，
申请(专利权)人：片冈一则，
类型：发明
国别省市：
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