由磷酸酯扩链的生物降解聚合物、组合物、制品及其制备和使用方法技术

＊＊＊ 本发明专利技术描述了含式（Ⅰ）或（Ⅱ）所示的重复单体单元的生物降解聚合物，其中Ｘ是－Ｏ－或－ＮＲ’－，其中Ｒ’是Ｈ或烷基；Ｌ是１－２０个碳原子的支链或直链脂族基团；Ｍ↓［１］和Ｍ↓［２］各自独立地是（１）１－２０个碳原子的支链或直链的脂族基团；或（２）１－２０个碳原子的支链或直链的氧基－、羧基－或氨基－脂族基团；Ｙ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ’－，其中Ｒ’是Ｈ或烷基；Ｒ是Ｈ、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；ｘ∶ｙ的摩尔比约为１；ｎ∶（ｘ或ｙ）的摩尔比为约２００∶１－１∶２００；并且ｑ∶ｒ的摩尔比为约１∶９９－９９∶１；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。还描述了所述聚合物的制备方法，含有所述聚合物和生物活性物质的组合物，由所述组合物制成的用于植入或注入体内的制品以及用所述聚合物控制释放生物活性物质的方法。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1、专利
本专利技术涉及生物降解聚合物组合物，尤其是那些聚合物骨架中同时包含磷酸酯和酯键并且在体内降解为无毒残留物的聚合物组合物。本专利技术的聚合物尤其可用作植入医疗装置和药物释放体系。2、现有技术描述生物相容性聚合材料被广泛用于治疗药物释放和医疗植入装置。有时还希望这类聚合物不仅是生物相容的，还是可生物降解的，这样在一旦其治疗价值耗尽时可免除取出聚合物之需。药物释放的常规方法，如频繁的周期性给药在许多情况下并不令人满意。例如对于高毒性的药物，频繁地常规给药在给药时可导致较高的起始药物水平，经常是接近毒性的水平，随后在两次给药期间的低药物水平可能低于其疗效水平。但是受控药物释放的药物水平可能更接近维持于治疗水平，同时又是无毒性的，以预定方式在较长的时间内控制释放。如果生物降解的医疗装置被用作药物释放或其它控制释放体系，使用聚合物载体是一种以局部受控方式释放治疗剂的有效手段，参见Langer等，“作为控制释放生物活性剂载体的聚合物的化学和物理结构”，《大分子科学杂志》，大分子化学及物理学评论(J.Macro Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)，C23(1)，61-126(1983)。结果，仅需总量较少的药物，并可将毒副作用降至最低。已使用聚合物作为局部缓释治疗剂的载体。参见Leong等，“聚合物控制的药物释放”，《高级药物释放评论》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1199-233(1987)；Langer等，“药物释放的新方法”，《科学》，2491527-33(1990)；和Chien等，新型药物释放体系(Novel Drug DeliverySystems)(1982)。这类释放体系提供了提高药物疗效和降低总体毒性的可能。对于非生物降解基质，致使治疗剂释放的步骤是水扩散到基质中，溶解治疗剂，随后治疗剂通过基质的通道扩散出来。结果，治疗剂在非生物降解基质中在可溶状态下的平均滞留时间较在生物降解基质中长，因为在前者中治疗剂需通过基质通道，而在后者中可能存在治疗剂通过基质通道，但不再需要如此。由于许多药物的半衰期较短，在被释放前，治疗剂可能在非生物降解基质中分解或失活。这种情况对于许多生物大分子和较小的多肽尤其明显，因为这些分子通常是水解不稳定的并且对于聚合物基质具有较低的通透性。事实上，在非生物降解基质中，许多生物大分子聚集和沉淀，从而阻滞了扩散到载体基质外所需的通道。这些问题通过采用生物降解基质得到了缓解，即除一定程度的扩散释放外，还允许通过聚合物基质的降解控制释放治疗剂。作为可生物降解材料进行研究的合成聚合物实例包括聚酯类(Pitt等，“基于脂族聚酯的生物降解药物释放体系避孕药和麻醉拮抗剂的应用”，生物活性物质的控制释放(Controlled Release of BioactiveMaterials)，19-44(Richard Baker等编辑，1980)；聚(氨基酸)和伪-聚(氨基酸)(Pulapura等，“医用生物溶蚀(bioresorbable)聚合物的发展趋势”，生物材料应用杂志(Jorunal of BiomaterialsApplications)，6(1)，216-50(1992))；聚氨酯类(Bruin等，“用于人造皮肤中的生物降解赖氨酸二异氰酸酯基的聚(乙交酯-ε-己内酯共聚物)-聚氨酯网络”，生物材料(Biomaterials)，11(4)，291-95(1990))；聚原酸酯类(Heller等，“聚原酸酯中的炔诺酮释放”，聚合物工程和科学(Polymer Engineering and Science)，21(11)，727-31(1981))；聚酐类(Leong等，“控制释放生物活性剂的聚酐类”，生物材料(Biomaterials)，7(5)，364-71(1986))。被用作医用植入材料的生物降解材料的具体实例是聚丙交酯、聚乙交酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、丙交酯-乙交酯共聚物、乙交酯-二噁烷酮共聚物、聚酐、乙交酯-碳酸三亚甲基酯共聚物和乙交酯-己内酯共聚物。包括磷酸酯键、称为聚磷酸酯、聚膦酸酯和聚亚磷酸酯的聚合物是已知的。参见Penczek等，“含磷的聚合物”，聚合物合成手册(Handbookof Polymer Synthesis)，B部分，第17章，1077-1132(Hans R.Kricheldorf编辑，1992)。这三类化合物各有一个与磷原子连接的不同侧链，其各自的结构如下 聚磷酸酯 聚膦酸酯 聚亚磷酸酯这些聚合物的多用性源于磷原子的易变性，磷原子的多种反应是公知的。其结合可涉及3p轨道或各种3s-3p杂化轨道；由于d轨道的可进入性，spd杂化也是可能的。因此，聚磷酸酯(poly(phosphoesters))的物理化学性质很容易通过改变R或R’基团而改变。聚合物的生物降解性主要是由于聚合物骨架中生理不稳定的磷酸酯键。通过控制骨架或侧链，可获得广泛的生物降解率。Kadiyala等，“聚磷酸酯合成、物化特征和生物学反应”，合成生物降解聚合物的生物医学应用(Biomedical Applications of SyntheticBiodegradable Polymers)，第3章33-57(Jeffrey O.Hollinger编辑，1995)。聚磷酸酯的另一个特征是官能侧链的可利用性。由于磷可以是五价的，药物分子或其它生物活性物质可与聚合物化学键合。例如带-O-羧基的药物可通过酯键与磷偶合，该酯键可水解。骨架中的P-O-C基团也可降低聚合物的玻璃化转变温度，更重要的是，这赋予了聚合物在普通有机溶剂中的溶解性，该溶解性是易于表征和加工所需的。Friedman的美国专利3442982中公开了聚(磷酸酯-酯)共聚物，作为其酯部分具有下面的非对称基团 其中描述了Friedman的聚合物对水解、热和光稳定(第1栏，第42-44行和第3栏，第74-75行)。Starck等的加拿大专利597473中公开了聚膦酸酯，据述，磷的掺入赋予了所得聚合物的不燃性(第6栏，第1-2行)。Engelhardt等的美国专利5530093公开了多种织物整理组合物，这类组合物具有各种带磷酸酯和酯重复单元的缩聚物结构。该Starck等和Engelhardt等的酯部分按如下排列-O-CO-R3-CO-O-仍然需要例如本专利技术的聚(磷酸酯-酯)共聚物材料，它们特别适于制备生物降解材料和其它生物医学方面的应用。本专利技术概述本专利技术的生物降解聚合物包含下式I或II所示的重复单体单元 其中X是-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；M1和M2各自独立地是(1)1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；或(2)1-20个碳原子的支链或直链的氧基-、羧基-或氨基-脂族基团；Y是-O-、-S-或-NR’-；L是1-20个碳原子的支链或直链脂族基团；R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；x∶y的摩尔比约为1；n∶(x或y)的摩尔比为约200∶1～1∶200；并且q∶r的摩尔比为约1∶99～99∶1。这些生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。在另一个实施方案中，本专利技术包括聚合物组合物，该组合物包含本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物降解聚合物，包含下式Ⅰ或Ⅱ所示的重复单体单元：＊＊＊其中：Ｘ是－Ｏ－或－ＮＲ’－，其中Ｒ’是Ｈ或烷基；Ｍ↓［１］和Ｍ↓［２］各自独立地是（１）１－２０个碳原子的支链或直链的脂族基团；或（２）１－２０个碳原子的支链或直 链的氧基－、羧基－或氨基－脂族基团；Ｙ是－Ｏ－、－Ｓ－或－ＮＲ’－；Ｌ是１－２０个碳原子的支链或直链脂族基团；Ｒ是Ｈ、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、杂环基或杂环氧基；ｘ∶ｙ的摩尔比约为１；ｎ∶（ｘ或ｙ）的摩尔比为约２００∶ １～１∶２００；并且ｑ∶ｒ的摩尔比为约１∶９９～９９∶１；其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解时是生物相容的。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：毛海泉，赵中，JP英格利希，KW利昂，
申请(专利权)人：吉尔福德药物有限公司，约翰斯霍普金斯大学医学院，
类型：发明
国别省市：US[美国]