一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤，在无机碱的作用下，将P(O)‑H类化合物和含有巯基官能团的化合物在有机溶剂中反应后，得到硫代磷酸酯类化合物。本发明专利技术在无机碱的作用下，采用P(O)‑H类化合物作为初始原料，在无金属催化和室温条件下，通过脱氢偶联反应，实现了高产率硫代磷酸酯或有机磷酸酯的合成，并且对不同取代基的亚磷酸烷基酯或芳基氧化膦和硫酚都有很好的适用性；本发明专利技术提供的合成路线，原料简单，反应条件温和，反应时间短，产率高，副产物少，有利于后期合成一些具有生物活性的硫代磷酸酯类药物，减少了金属残留和毒害作用，为药物、农药、生物活性分子中的相关应用提供了更多的方向和选择。

Method for preparing phosphorothioate ester compound

The present invention provides a method for preparing thiophosphate compounds, comprising the following steps, in the inorganic base under the action of P (O) H reaction compounds and compounds containing thiol functional group in organic solvent, get thiophosphates. The present invention in the inorganic base under the effect of using P (O) H compounds as raw materials, in the absence of metal catalysis and room temperature, through the dehydrogenation coupling reaction, the synthesis yield of organic phosphate or thiophosphate, and have good applicability to different substituted alkyl phosphite ester or aryl phosphine oxide and thiophenol; synthesis route, the invention provides simple raw materials, mild reaction conditions, short reaction time, high yield, less by-products, conducive to synthesize some bioactive phosphorothioate drugs, reduce metal residue and toxic effects, provide the direction and more choice for medicine, pesticide, bioactive molecules.

【技术实现步骤摘要】
一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法
本专利技术涉及有机磷合成
，涉及一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法。
技术介绍
磷元素具有典型的非金属性，在化学键成键过程中，磷原子不仅可以利用3p轨道，能量较低的空的3d轨道也可以参与成键，因此在磷化合物中，磷原子的化合价态丰富，其配位数可以是1、2、3、4、5、6，最高可以达到10。我国磷资源储量丰富，但自身利用率低，多以矿石出口为主，附加值不高，导致资源严重浪费。所以积极发展有机磷化工，开发合成高附加值磷化学品的方法，对改变我国目前粗放型出口磷矿石的现状具有积极意义。有机磷酸酯及硫代磷酸酯是一类重要的有机磷化合物，在生物、医药、农药以及材料等方面有着非常广泛的应用。有机磷酸酯和硫代磷酸酯主要用作杀虫剂、除草剂、杀菌剂和植物生长调节剂等。目前市场上比较常见的有机磷农药有稻瘟净、氧乐果、异内吸磷等，结构式如下所示：在医药领域，由于磷酸是脱氧核苷酸(DNA)和核糖核苷酸(RNA)的重要组成部分，在有机体内它能与靶蛋白和受体进行特异性结合，对生物体细胞内的蛋白质信号的传递和翻译进行控制和调节，是细胞中化学信号传递和翻译的桥梁，因此，发展合成这些有机磷化合物有重大意义。但是由于磷酸基团自身电负牲较高，很难透过细胞膜，因此磷酸酯类药物目前在临床上的应用还比较少，已经上市的主要有阿德福韦酯和替诺福韦酯等抗病毒类磷酸酯前药。目前文献和专利报道的有关该类有机磷化合物主要是通过P(O)-Cl化合物与亲核试剂(醇、酚等)进行偶联反应制得。但是用的磷卤试剂是空气敏感型试剂，存在条件苛刻、步骤繁琐、反应选择性低以及对环境有较大污染等缺陷。近些年来，化学工作者又着力研究开发由稳定、廉价易得的P(O)-H化合物作为磷酰化试剂，高效、高选择性地合成有机磷酸酯或硫代磷酸酯类化合物的路线，如下式所示：但这种工艺路线，合成硫代磷酸酯依然需要加热或者金属催化剂，而且反应时间较长，不仅会带来金属残留，也不利于工业化大生产。因此，如何得到一种更加适应的反应路线，条件更为温和，能够解决上述缺陷，一直是本领域具有前瞻性的科研人员研究和探索方向之一。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，本专利技术提供的合成路线，以P(O)-H类化合物为原料，不需要金属催化剂和加热，条件温和，安全性高，反应时间短，而且制备方法简单，有利于工业化大生产。本专利技术提供了一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：A)在无机碱的作用下，将P(O)-H类化合物和含有巯基官能团的化合物在有机溶剂中反应后，得到硫代磷酸酯类化合物。优选的，所述无机碱包括强碱、弱碱和具有碱性的盐中的一种或多种；所述P(O)-H类化合物与所述无机碱的摩尔比为1：(0.1～4)；所述P(O)-H类化合物与所述含有巯基官能团的化合物的摩尔比为1：(0.5～4)。优选的，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和磷酸钾中的一种或多种；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、丙酮、DMF、二甲基亚砜、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种。优选的，反应时间为6～24h。优选的，所述反应后还包括后处理步骤；所述后处理包括分离和/或纯化。优选的，其特征在于，所述P(O)-H类化合物具有式(I)所示的结构，所述R具有式(II)所示的结构、式(III)所示的结构、烷基、烷氧基、取代或未取代的稠环基，R1O-(II)，其中，所述R1包括烷基、取代或未取代的芳基；所述R2包括氢、卤素、烷基、取代或未取代的芳基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的稠环基。优选的，所述含有巯基官能团的化合物包括硫醇类化合物和/或硫酚类化合物；所述含有巯基官能团的化合物具有式(IV)所示的结构，HS-R`(IV)。优选的，所述硫醇类化合物中，所述R`包括烷基、烷氧基、取代或取代的环烷基、取代或取代的杂环基、取代或取代的烯基；所述硫酚类化合物中，所述R`具有式(V)所示的结构，其中，所述R3包括氢、氨基、卤素、烷基、取代或未取代的芳基或烷氧基。优选的，所述P(O)-H类化合物包括亚磷酸二烷基酯、亚磷酸二芳基酯、二烷基氧化膦和二芳基氧化膦中的一种或多种。优选的，所述硫代磷酸酯类化合物具有式(VI)所示的结构，所述R具有式(II)所示的结构、式(III)所示的结构、烷基、烷氧基、取代或未取代的稠环基，R1O-(II)，其中，所述R1包括烷基、取代或未取代的芳基；所述R2包括氢、卤素、烷基、取代或未取代的芳基、烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的稠环基。本专利技术提供了一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤，在无机碱的作用下，将P(O)-H类化合物和含有巯基官能团的化合物在有机溶剂中反应后，得到硫代磷酸酯类化合物。与现有技术相比，本专利技术针对磷卤试剂的缺陷，采用P(O)-H类化合物(亚磷酸酯类化合物)作为初始原料，又针对现有的此类工艺路线，需要加热或者催化剂，而且反应时间较长的问题，提供了一种无金属催化，室温条件下合成硫代磷酸酯类化合物或有机磷酸酯的方法。本专利技术在无机碱的作用下，发生脱氢偶联反应而得到硫代磷酸酯，且在常温下反应即可快速进行，通过自由基机理实现了高产率硫代磷酸酯的合成，并且对不同取代基的亚磷酸烷基酯或芳基氧化膦和硫酚都有很好的适用性；而且反应所适用的溶剂常规廉价，且沸点低，容易后期除去，反应过程中无需惰性气体保护，且原料在空气中稳定，生成的产物也比较稳定，采用“一锅法”的操作更加简便。本专利技术提供的合成路线，原料简单，反应条件温和，反应时间短，产率高，副产物少，不需要金属催化，有利于后期合成一些具有生物活性的硫代磷酸酯类药物，减少了金属残留和毒害作用，有效的解决了现有技术中反应温度高，成本高，产物难以分离等问题，为药物、农药、生物活性分子中含有硫代磷酸酯骨架的一类化合物制备提供了一条广泛适用的制备方法。实验结果表明，本专利技术提供硫代磷酸酯类化合物的制备方法，能够在常温和无催化剂的条件下进行，而且反应时间短，收率高。附图说明图1为本专利技术实施例1所制备的对甲基苯基硫代磷酸二乙酯的核磁氢谱图；图2为本专利技术实施例2所制备的对甲基苯基硫代磷酸二甲酯的核磁氢谱图；图3为本专利技术实施例3所制备的对甲基苯基硫代磷酸二异丙酯的核磁氢谱图；图4为本专利技术实施例4所制备的对甲基苯基硫代磷酸二丁酯的核磁氢谱图；图5为本专利技术实施例5所制备的对甲基苯基硫代磷酸二异丁酯的核磁氢谱图；图6为本专利技术实施例6所制备的对甲基苯基硫代磷酸二苯酯的核磁氢谱图；图7为本专利技术实施例7所制备的对甲基苯基硫代二苯基氧化膦的核磁氢谱图。具体实施方式为了进一步了解本专利技术，下面结合实施例对本专利技术的优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本专利技术的特征和优点而不是对本专利技术专利要求的限制。本专利技术所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。本专利技术所有原料，对其纯度没有特别限制，本专利技术优选采用分析纯或有机磷化合物合成领域常规的纯度即可。本专利技术提供了一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：A)在无机碱的作用下，将P(O)-H类化合物和含有巯基官能团的化合物在有机溶剂中反应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)在无机碱的作用下，将P(O)‑H类化合物和含有巯基官能团的化合物在有机溶剂中反应后，得到硫代磷酸酯类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种硫代磷酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：A)在无机碱的作用下，将P(O)-H类化合物和含有巯基官能团的化合物在有机溶剂中反应后，得到硫代磷酸酯类化合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱包括强碱、弱碱和具有碱性的盐中的一种或多种；所述P(O)-H类化合物与所述无机碱的摩尔比为1：(0.1～4)；所述P(O)-H类化合物与所述含有巯基官能团的化合物的摩尔比为1：(0.5～4)。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠和磷酸钾中的一种或多种；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲苯、1，4-二氧六环、丙酮、DMF、二甲基亚砜、乙腈和二氯甲烷中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应时间为6～24h。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应后还包括后处理步骤；所述后处理包括分离和/或纯化。6.根据权利要求1～5任意一项所述的制备方法，其特征在于，所述P(O)-H类化合物具有式(I)所示的结构，所述R具有式(II)所示的结构、式(III)所示的结构、烷基、烷氧基、取代或未取代的稠环基，R1O-(II)，其中，所述R1包括烷基、取代或未取代的芳基；所述R...

【专利技术属性】
技术研发人员：晏鑫星，陈迁，温春晓，曾洁坤，黄昱霖，王肖峰，陈梓铭，霍延平，杜志云，张焜，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东,44