一种降血脂药物环丙贝特的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种降血脂药物环丙贝特的合成方法，包括，对羟基苯甲醛与丙二酸在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯；对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸；2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl

Synthesis method of hypolipidemic medicament

The present invention provides a method for the synthesis of cholesterol lowering drugs, ciprofibrate, p-hydroxy benzaldehyde and malonic acid in mixed solvent by alkali catalyzing the formation of hydroxy styrene; p-hydroxystyrene with acetone, chloroform and alkali by phase transfer catalyst to generate intermediate 2 methyl 2 (4 Vinyl phenoxy) propionate; 2 methyl 2 (4 Vinyl phenoxy propionic acid) and TiCl

【技术实现步骤摘要】
一种降血脂药物环丙贝特的合成方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种降血脂药物环丙贝特的合成方法。
技术介绍
贝特类药物又称苯氧芳酸类药物，是指包括吉非贝齐、氯贝特、非诺贝特、苯扎贝特和环丙贝特等在内的一类调脂药物。这类药物口服吸收快而完全，服药后1～2h内即可检测到血浆中药物浓度,与血浆蛋白结合率高。贝特类药物的半衰期从数小时至24h不等。环丙贝特有降血脂作用，通过改善胆固醇的分布,可减少CH和LDL在血管壁的沉积。专利CN201310237441.9以对羟基苯乙烯为起始物料，经由Bargllini反应一步构建羧基端，再经烯烃的卡宾插入反应构建三元环。缺点：原料对羟基苯乙烯不易经商业途径获得且性质不稳定，常作为中间体；另外两步反应都需引入过量强碱，反应条件不够温和。专利CN201310590127.9报道了一种合成环丙贝特的路线。苯乙烯先在强碱条件下经由二氯卡宾插入反应构建三元环，再经Friedel-Crafts酰基化反应、Baeyer-Villiger氧化-醇解在对位引入羟基，最后再经烃化、水解得环丙贝特。缺点：虽反应原料简单，条件相对温和，但反应路线冗长，降低了收率，且原料苯乙烯性质不够稳定(易自聚)，限制其应用。
技术实现思路
本部分的目的在于概述本专利技术的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和专利技术名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和专利技术名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本专利技术的范围。鉴于上述和/或现有环丙贝特制备方法中存在的问题，提出了本专利技术。因此，本专利技术目的是改变环丙贝特的合成路线，提供一种原子经济更高的降血脂药物环丙贝特的合成方法。为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：一种降血脂药物环丙贝特的合成方法，包括，对羟基苯甲醛与丙二酸在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯；对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸；2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl4、Mg、CCl4作用，生成环丙贝特。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯甲醛，其与丙二酸的摩尔比为1:1～4。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述混合溶剂包括DMF和/或甲苯。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯，包括，碱催化反应先在甲苯中进行，反应1～2小时后冷却，将油状产物分出，再加入DMF继续升温反应。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱，其中，碱包括KOH、NaOH、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种，其与对羟基苯乙烯摩尔比为4～6:1。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯乙烯与丙酮的摩尔比为1:1～5，所述对羟基苯乙烯与氯仿的摩尔比为1:1～5。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述相转移催化剂包括四正丁基溴化铵，其与对羟基苯乙烯的摩尔比为1:5～20。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸，其反应温度为10～60℃。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl4、Mg、CCl4作用，其中，所述2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl4摩尔比为1:0.1～1；所述2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与Mg摩尔比为1:0.5～3；所述2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与CCl4摩尔比为1:0.5～3。作为本专利技术所述降血脂药物环丙贝特的合成方法的一种优选方案，其中：所述2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl4、Mg、CCl4作用，其中，反应溶剂包括体积比为1:0.05～1的DCM/THF混合溶剂，反应温度为0℃～40℃，搅拌速度为100～200rpm。本专利技术所具有的有益效果：1、本专利技术反应路线短，原料廉价易得，反应条件温和，减少了能耗，降低了生产成本；后处理步骤简单，减少了三废的排放，绿色安全；相比于前人发表的路线，本路线的反应选择性与转化更高，三步反应的总转化率达81.2％，减少了原料的浪费，有较强的经济性。2、产品杂质易分离，纯化后纯度达到98.6％。附图说明为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：图1为本专利技术环丙贝特的合成路线；图2为中间产物对羟基苯乙烯(II)的ESI-MS谱图(正离子)，图中m/z＝121.06处为[M+H]+峰，结合图3共同验证了产物(II)的正确；图3为中间产物对羟基苯乙烯(II)的1HNMR谱图(300MHz,Chloroform-d)δ7.31～7.29(d,2H),6.80～6.77(d,2H),6.70～6.60(q,1H),5.62～5.56(d,1H),5.14～5.11(d,1H),4.71(s,1H).结合图2共同验证了产物(II)的正确；图4为中间产物2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸(III)的ESI-MS谱图(正离子)，图中m/z＝229.1处为[M+Na]+峰，结合图5共同验证了产物(III)的正确；图5为中间产物2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸(III)的1HNMR谱图(400MHz,Chloroform-d)δ7.34～7.28(br,2H),6.91～6.87(br,2H),6.70～6.63(q,1H),5.66～5.62(d,1H),5.19～5.16(d,1H),1.63(s,6H).结合图4共同验证了产物(III)的正确；图6为产物环丙贝特(IV)的ESI-MS谱图(负离子)，图中m/z＝287.0处为[M-H]-峰，结合图7共同验证了产物环丙贝特的正确；图7为产物环丙贝特(IV)的1HNMR谱图(300MHz,Chloroform-d)δ7.18～7.14(br,2H),6.93～6.90(br,2H),2.87～2.83(t,1H),1.98～1.94(t,1H),1.84～1.77(t,1H),1.61(s,6H).结合图6共同验证了产物环丙贝特的正确。具体实施方式为使本专利技术的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本专利技术的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本专利技术，但是本专利技术还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本专利技术内涵的情况下做类似推广，因此本专利技术不受下面公开的具体实施例的限制。其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本专利技术至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：包括，对羟基苯甲醛与丙二酸在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯；对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸；2‑甲基‑2‑(4‑乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl

【技术特征摘要】
1.一种降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：包括，对羟基苯甲醛与丙二酸在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯；对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱经相转移催化剂催化生成中间体2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸；2-甲基-2-(4-乙烯基苯氧基)丙酸与TiCl4、Mg、CCl4作用，生成环丙贝特。2.根据权利要求1或2所述降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：所述对羟基苯甲醛，其与丙二酸的摩尔比为1:1～4。3.根据权利要求1所述降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：所述混合溶剂包括DMF和/或甲苯。4.根据权利要求1或2所述降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：所述在混合溶剂中经碱催化生成对羟基苯乙烯，包括，碱催化反应先在甲苯中进行，反应1～2小时后冷却，将油状产物分出，再加入DMF继续升温反应。5.根据权利要求1、2或4中任一项所述降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：所述对羟基苯乙烯与丙酮、氯仿、碱，其中，碱包括KOH、NaOH、甲醇钠或乙醇钠中的一种或几种，其与对羟基苯乙烯摩尔比为4～6:1。6.根据权利要求1或2所述降血脂药物环丙贝特的合成方法，其特征在于：所述对羟基苯乙烯与丙酮的摩尔比为1:1～5，所述对...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏贤斌，范佳辉，李裴竹，徐萧和，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32