聚氧化烯衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及聚氧化烯衍生物及其制备方法，特别是涉及可用于修饰生物物质（如多肽、生理活性蛋白质、酶）和改性药物传递系统（如脂质体和聚合物胶囊）的聚氧化烯衍生物，由化学式（１）表示其中Ｚ是具有２至８个羟基的化合物的残基；ＡＯ是具有２至１８个碳原子的氧化烯基；ｎ和ｍ各自是０至２０００的整数，只要ｎ和ｍ并不都是０；ａ和ｂ各自是满足下述关系式的整数：２≤ａ＋ｂ≤８和１≤ｂ；Ｒ是具有１至３０个碳原子的烃基；以及Ｘ是具有３至１０个碳原子的二价烃基。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，特别是涉及可用于修饰生物物质(如多肽、生理活性蛋白质、酶)和改性药物传递系统(在下文称作DDS)(如脂质体和聚合物胶囊)的聚氧化烯衍生物。与本专利技术相关的
技术介绍
作为一种重要的DDS载体，目前未端修饰的聚氧化烯化合物引起了研究者的关注。特别是，用聚氧化烯化合物对多肽、生理活性蛋白质、酶等的修饰，以及用聚氧化烯化合物对脂质体、聚合胶囊等的修饰产生了这样的效应，如抗原性(免疫反应性)降低、药物稳定性增加，以及在体内滞留时间延长。未端修饰聚氧化烯化合物包括那些含有羧基、醛基、氨基、硫羟基、马来亚氨基(maleimidogroup)等作为未端官能基团的化合物，这些未端官能基团能与肽或蛋白质的侧链官能基(如，赖氨酸残基的氨基、天冬氨酸或谷氨酸残基的羧基、半胱氨酸残基的硫羟基)起反应，或与磷脂或聚合胶囊原料的氨基或羧基起反应。特别是，用马来亚氨基封端的聚氧化烯化合物对半胱氨酸残基的侧链硫羟基或引入赖氨酸残基的硫羟基的修饰形成硫醚键，该硫醚键比用其它修饰方法形成的其它键更牢固。传统的具有马来亚氨端基的用于修饰的聚氧化烯化合物是通过聚乙二醇或甲氧聚乙二醇和N-羟基琥珀酰亚胺酯(an ester of N-hydroxysuccinimide)和6-马来亚氨基己酸(6-maleimidocaproic acid)等的反应制成。然而，这些聚氧化烯化合物在聚氧化烯键和马来亚氨基之间含有酯键，因而在生物体内容易水解。在WO 92/16221、WO 98/3887、JP-A-12-191700、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(15)(2000)，pp.8543-8553和Biochem.J.，351(1)(2000)，pp.87-93中所披露的α-马来亚氨基乙氧基-ω-甲氧(聚氧化烯)类似地具有较低的储藏稳定性。用于医药用途的末端修饰的聚氧化烯化合物应当尽量避免含有比所希望的化合物具有更高分子量的杂质，并且必需具有高度活性的取代基。因此，末端修饰的聚氧化烯化合物具有高的GPC纯度和较高程度的末端活性基团取代。“合成通讯”(Synthetic Communications，22(16)(1992)，pp.2425-2429)报道了一种制备马来亚氨基封端的聚氧化烯衍生物的方法，这种衍生物在聚氧化烯键和马来亚氨基之间具有一个C2烷基。该报道的方法不能适用于工业化生产，原因是在纯化中间物时使用了大量的具有低燃点的二乙醚。专利技术简述本专利技术的目的之一是提供一种聚氧化烯衍生物，该聚氧化烯衍生物具有较高的纯度、极好的储藏稳定性，并可用于修饰生物物质。本专利技术的另一个目的是提供一种安全地生产较高纯度聚氧化烯衍生物的方法。本专利技术提供了一种化学式(I)表示的聚氧化烯衍生物 其中Z代表具有2至8个羟基的化合物的残基；AO代表具有2至18个碳原子的氧化烯基；n和m各自代表0至2000之间的一个整数，只要n和m不同时为0；a和b各自代表满足下述关系式的一个整数2≤a+b≤8和1≤b；R代表具有1至30个碳原子的烃基；以及X代表具有3至10个碳原子的二价烃基。根据本专利技术的聚氧化烯衍生物优选具有90％或更高的GPC纯度，并具有90％或更高的马来亚氨基取代率。在pH7和23℃下进行的水解稳定性试验中，本专利技术的聚氧化烯衍生物优选具有48小时或更长时间的马来亚氨基取代率半衰期时间(50％减少时间)。在化学式(I)所表示的聚氧化烯衍生物中，优选那些聚氧化烯衍生物，其中Z是具有3至8个羟基化合物的残基，以及a和b满足下述关系式3≤a+b≤8，以及1≤b。根据本专利技术聚氧化烯衍生物优选用于修饰生物物质。在化学式(I)所表示的聚氧化烯衍生物中，优选那些聚氧化烯衍生物，其中X是具有3个碳原子的二价烃基。本专利技术还提供了另一种制备化学式(I)所表示的聚氧化烯衍生物的方法，包括使化学式(III)所表示的氨基封端的聚氧化烯衍生物 其中Z、AO、n、m、a、b、R、和X如上述所定义，与马来酐起反应，从而形成化学式(IV)所表示的马来酰胺酸封端的聚氧化烯衍生物 其中Z、AO、n、m、a、b、R、和X如上述所定义，把化学式(IV)所表示的化合物溶解于50至500体积/重量％(基于化学式(IV)所表示的化合物)的有机溶剂中，从300至5000体积/重量％(基于化学式(IV)所表示的化合物)的乙酸乙酯和正己烷的混合物中结晶化学式(IV)所表示的化合物，并酰亚胺化马来酰胺酸端基。化学式(III)所表示的氨基封端的聚氧化烯衍生物，优选通过氰化作用接着通过氢化作用从化学式(II)所表示的羟基封端的聚氧化烯衍生物制成 其中Z、AO、n、m、a、b、和R如上述所定义。根据本专利技术的方法获得的化学式(IV)所表示的马来酰胺酸封端的聚氧化烯衍生物优选具有重量的0.5％或更少的马来酐含量。专利技术简述本专利技术的一个目的是提供一种聚氧化烯衍生物，该聚氧化烯衍生物具有较高的纯度、极好的储藏稳定性，并可用于修饰生物物质。本专利技术的另一个目的是提供一种安全地生产较高纯度聚氧化烯衍生物的方法。本专利技术提供了一种化学式(1)表示的聚氧化烯衍生物 其中Z是具有2至8个羟基化合物的残基；AO是具有2至18个碳原子的氧化烯基；n和m各自是0至2000的整数，只要n和m并不都是0；a和b各自是满足下述关系式的整数2≤a+b≤8和1≤b；R是具有1至30个碳原子的烃基；以及X是具有3至10个碳原子的二价烃基。根据本专利技术聚氧化烯衍生物优选具有90％或更高的GPC纯度和具有90％或更高的马来亚氨基取代率。在pH7和23℃下进行的水解稳定性试验中，本专利技术的聚氧化烯衍生物优选具有48小时或更长时间的马来亚氨基取代率半衰期时间(50％减少时间)。在化学式(I)所表示的聚氧化烯衍生物中，优选那些聚氧化烯衍生物，其中Z是具有3至8个羟基化合物的残基，以及a和b满足下述关系式3≤a+b≤8。根据本专利技术聚氧化烯衍生物优选用于修饰生物物质。在化学式(I)所表示的聚氧化烯衍生物中，优选那些聚氧化烯衍生物，其中X是具有3个碳原子的二价烃基。本专利技术还提供了一种制备化学式(I)所表示的聚氧化烯衍生物的方法，包括使化学式(III)所表示的氨基封端的聚氧化烯衍生物 其中Z、AO、n、m、a、b、R、和X如上述所定义，与马来酐起反应，从而形成化学式(IV)所表示的马来酰胺酸封端的聚氧化烯衍生物 其中Z、AO、n、m、a、b、R、和X如上述所定义，把化学式(IV)所表示的化合物溶解于50至500体积/重量％(基于化学式(IV)所表示的化合物)的有机溶剂中，从300至5000体积/重量％(基于化学式(IV)所表示的化合物)的乙酸乙酯和正己烷的混合物中结晶化学式(IV)所表示的化合物，并酰亚胺化(imidating)马来酰胺酸端基。化学式(III)所表示的氨基封端的聚氧化烯衍生物，优选通过氰化作用接着通过氢化作用从化学式(II)所表示的羟基封端的聚氧化烯衍生物制成 其中Z、AO、n、m、a、b、和R如上述所定义。根据本专利技术的方法获得的化学式(IV)所表示的马来酰胺酸封端的聚氧化烯衍生物优选具有重量的0.5％或更少的马来酐含量。专利技术详述依据本专利技术，聚氧化烯衍生物是特别有利于修饰生物物质。本说明书中所使用的“生物物质”一词是指维持生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化学式（Ⅰ）表示的聚氧化烯衍生物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｚ是具有２至８个羟基化合物的残基；ＡＯ是具有２至１８个碳原子的氧化烯基；ｎ和ｍ各自是０至２０００的整数，只要ｎ和ｍ并不都是０；ａ和ｂ各自是满足下述关系式的整数：２≤ａ＋ｂ≤８和 １≤ｂ；Ｒ是具有１至３０个碳原子的烃基；以及Ｘ是具有３至１０个碳原子的二价烃基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：坂上研二，久保和弘，大橋俊輔，伊藤智佳，
申请(专利权)人：日本油脂株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]