聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物及其药物键合物和凝胶制造技术

通式Ⅰ的聚乙二醇氨基酸Ｎ－内环羰酐活性衍生物：　　　　Ｙ－ＰＥＧ－（－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｘ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－＊）↓［ｊ］　　（Ⅰ）　　　　其中：　　　　ＰＥＧ是直链、支链、星形或者树形结构的聚乙二醇聚合物；　　　　ｎ和ｍ是１－６的整数；　　　　ｊ是１－２０的整数；　　　　Ｘ为连接基团，选自由酰胺基、羰基、酰肼基、酯基、醚基、硫醚基组成的基团；　　　　Ｙ为ＰＥＧ本身的一个羟基或一个活性官能团Ｆ，活性官能团Ｆ选自由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷氧基、环烷氧基和芳烷氧基组成的组的基团。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新型的聚乙二醇氨基酸活性衍生物，尤其是涉及一种聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物，其药物键合物，以及由该活性衍生物制备的凝胶。
技术介绍
天然药物活性成分中的蛋白质、多肽、萜类、甾体、生物碱、黄酮、蒽醌、苯丙素酚类等在生理活性上都表现出各种有效的性能，在医药中得到了广泛的应用。它们的甙类、核苷类、多肽类衍生物也有相当的应用。作为天然活性成分，它们具有生物降解快，基本无残留，毒副作用小等优点。但同时也有相应的问题存在，例如生物利用率低、生理半衰期短、水溶性差、引发机体免疫等不利之处。解决此问题，已广泛地使用聚乙二醇(PEG)衍生物，使其与蛋白质、肽或其他治疗药物结合，以降低生物降解作用，延长药物的生理半衰期、降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用。而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展。如PEG-intron，一种α-干扰素与聚乙二醇的键合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。紫杉醇与聚乙二醇的键合物也相应的降低了毒性和延长了生物活性。聚乙二醇在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的，无副作用的药物改性剂。聚乙二醇可以用于和很多药物连接。在与药物结合时，常用到一种被称为聚乙二醇化(PEGylation)的工艺，即聚乙二醇两端的一个或二个端基被化学活化后具有一适当的官能团，此官能团对要结合的药物中的至少一个官能团具有活性，能与之形成化学键。形成的键合物可在体内适当的情况下释放出活性成分。聚乙二醇(PEG)活性衍生物在很多文献中均有报道。第5672662号美国专利描述了制备线形PEG的丙酸和丁酸以及它们的N-羟基丁二酰亚胺酯。第5643575号美国专利描述了一种U形结构的PEG衍生物。在PEG的活性衍生物中，最常使用的官能团是N-羟基丁二酰亚胺(NHS)酯、N-羟基丁二酰亚胺碳酸酯以及马来酰亚胺等。本专利技术的目的是提供一种新型的聚乙二醇氨基酸活性衍生物，所说的活性衍生物需要对蛋白、多肽或其他药物分子等具有更高的反应活性，并且，所说的活性衍生物与蛋白、多肽或其他药物分子的键合物具有更高的生物利用度、生理半衰期和水溶性。为此，本专利技术中的聚乙二醇(PEG)活性官能团是一种特殊结构的氨基酸-N-内环羰酐。它是通过对氨基酸酸根和其氨基加以环化实现的。这种结构对含有自由氨基的物质具有很高的反应活性，比如蛋白质、多肽等，它们能够因此而反应形成稳定的共价键连接。在反应中，一个自由氨基引发了环状结构的开环生成酰胺键，同时形成一个新的氨基。反应时消失的正电荷得到保护。保护这种正电荷有时在保持蛋白质的生理活性、稳定性和膜渗透性方面是非常重要的。这种聚乙二醇活性衍生物还能在适当的条件下形成凝胶。
技术实现思路
本专利技术提供了一种新型的聚乙二醇氨基酸活性衍生物，它在PEG的链端包含有至少一个氨基酸的N-内环羰酐，其中，聚乙二醇的分子量为150～60,000，所说的氨基酸可以是α或β氨基酸。因此，根据本专利技术的一个方面，提供了一种通式I的聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物 其中PEG是直链、支链、星形或者树形结构的聚乙二醇聚合物；n和m是1-6的整数；j是1-20的整数；X为连接基团，优选为酰胺基、羰基、酰肼基、酯基、醚基或硫醚基；Y为PEG本身的一个羟基或一个活性官能团F。在本专利技术的优选实施方案中，所述聚乙二醇的分子量为150～60,000。当Y为PEG本身的一个羟基时，所述的衍生物为如下通式Ia的化合物 而当Y为活性基团F时，所述的衍生物为如下通式Ib的化合物， 其中，F为一个活性官能团，选自由C1-C12烷氧基、环烷氧基和芳烷氧基组成的组的基团，优选是甲氧基、乙氧基或苄基。在本专利技术的优选实施方案中，本专利技术所述的衍生物是聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-环内酸酐(1)；甲氧基聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-环内酸酐(2)；聚乙二醇酯基谷氨酸N-环内酸酐(3)；聚乙二醇酰基赖氨酸N-环内酸酐(4)；或甲氧基聚乙二醇酰基赖氨酸N-环内酸酐(5)。按照本专利技术的另一个方面，提供了通式I的聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物与含有自由基氨基的物质形成的键合物，如通式II所示 其中，PEG、n、m、j、X和Y与通式(I)有相同的定义，SUB是一类含有自由氨基的物质，选自由蛋白质、酶、多肽、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其甙类、生物碱组成的基团；并且，在优选的实施方案中，所述的蛋白质是EPO或干扰素。在一个优选的实施方案中，本专利技术的键合物是甲氧基聚乙二醇酰基赖氨酸N-环内酸酐与α-干扰素的键合物。研究表明，所说的活性衍生物与蛋白、多肽或其他药物分子的键合物具有更高的生物利用度、生理半衰期和水溶性。根据本专利技术的再一个方面，本专利技术的这种聚乙二醇活性衍生物在适当的条件下形成凝胶。所述的凝胶是通过聚合所述的聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物本身所得到的，如由聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-环内酸酐(1)、聚乙二醇酯基谷氨酸N-环内酸酐(3)或者聚乙二醇酰基赖氨酸N-环内酸酐(4)本身聚合制备的凝胶。所述的凝胶也可以通过将所述的聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物与其他聚合物前体共聚所得到，如由聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-环内酸酐(1)、聚乙二醇酯基谷氨酸N-环内酸酐(3)或者聚乙二醇酰基赖氨酸N-环内酸酐(4)分别与聚乙二醇胺共聚制备的凝胶。所述的凝胶还可以通过将所述的聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物与其他小分子氨基化合物共聚所得到的，如由聚乙二醇酰胺基谷氨酸N-环内酸酐(1)、聚乙二醇酯基谷氨酸N-环内酸酐(3)或者聚乙二醇酰基赖氨酸N-环内酸酐(4)分别与赖氨酸共聚制备的凝胶。所述凝胶能够应用在生物医药中。根据本专利技术的凝胶在制备药物组合物时，能够改善药物吸收，延长作用时间，增强疗效，降低给药剂量及避免某些毒副作用。所述凝胶能够应用在外科手术方面，作用手术后缝合凝胶或预防手术后粘连的制剂，因此，本专利技术也提供含有上述凝胶的药物载体，手术后缝合凝胶或预防手术后粘连的制剂。根据本专利技术的又一个方面，提供了一种制备本专利技术的聚乙二醇氨基酸N-内环羰酐活性衍生物的方法，该方法包括将PEG和氨基酸反应，然后通过光气或者光气类似物进行结构环化，其中，所述的光气类似物为三光气或双光气。具体实施例方式在本专利技术的聚乙二醇氨基酸活性衍生物中所用的聚乙二醇可以是其它亲水性聚合物，如聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉或者它们与聚乙二醇的共聚物。此等亲水性聚合物通过对游离端羟基的修饰，将氨基酸等酸性基团结合到该聚合物的母体上，使该聚合物能够提供与药物分子的连接点，由此与蛋白质、多肽或者其他天然药物活性成分中的游离氨基、羟基等连接在一起。聚乙二醇(PEG)，其结构通式如III所示 其中R为H或C1-12烷基，l为任何整数，表征其聚合度。当R为低级烷基时，R可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R为环烷基时，R优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。其他聚乙二醇类似物基团聚乙二醇共聚物也可用于此发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：嵇世山，朱德权，
申请(专利权)人：北京键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：