IGFBP-7在心力衰竭评估中的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种体外评估心力衰竭的方法，包括步骤：测量在样品中标识物IGFBP‑7的浓度，任选地测量样品中一种或更多种其他心力衰竭标识物的浓度，并通过将测定的IGFBP‑7浓度和对于所述任选的一种或更多种其他标识物测定的浓度与参考群体中确定的这个标识物或这些标识物的浓度进行比较来评估心力衰竭。同时也公开了IGFBP‑7作为标识物蛋白用于评估心力衰竭的用途，包括IGFBP‑7的标识物组合和用于测量IGFBP‑7的试剂盒。

The use of IGFBP 7 in the assessment of heart failure

The invention relates to a method for heart failure, the in vitro assessment comprises the steps of: measuring concentration of IGFBP 7 logo in the sample, measuring the concentration of sample optionally one or more other markers of heart failure, and the concentration of this marker will determine the concentration determination of IGFBP 7 concentration and for the choice of one or more other marker determination and reference groups or these markers were compared to assess heart failure. Also disclosed IGFBP 7 as a marker protein in heart failure assessment purposes, a marker combination comprising IGFBP and 7 kit for measuring IGFBP 7.

【技术实现步骤摘要】
IGFBP-7在心力衰竭评估中的用途本申请是国际申请日为2008年1月25日、国际申请号为PCT/EP2008/000576、进入国家阶段的申请号为200880003100.2、专利技术名称为“IGFBP-7在心力衰竭评估中的用途”的PCT申请的分案申请。
本专利技术涉及一种评估个体心力衰竭的方法，包括步骤：a)测量从个体获得的样品中标识物胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7)的浓度，b)任选地测量样品中一种或更多种其他的心力衰竭标识物的浓度，并通过比较步骤(a)中确定的浓度以及任选地在步骤(b)中确定的浓度与对照样品中确立的该标识物或这些标识物的浓度，来评估心力衰竭。此外还公开IGFBP-7作为标识物蛋白在评估心力衰竭中的用途，包括IGFBP-7的标识物组合，以及用于测量IGFBP-7的试剂盒。
技术介绍
心力衰竭(HF)是一种主要的并日趋严重的公共卫生问题。例如，在美国，大约5百万患者患有HF并且每年超过550000患者被首次诊断为HF(引自美国心脏协会，心脏病和中风统计：更新至2005年，达拉斯、德克萨斯，美国心脏协会(2005))。类似的美国统计表明对于每年1200万至1500万个诊所就诊和650万个住院病例，HF是主要原因。从1990至1999年，每年以HF作为主要诊断结论住院治疗的患者数量从大约81万增长至超过100万，以HF作为主要或第二诊断结论的人数从240万增至360万。在2001年，接近53000名患者死于HF作为主因的疾病。心力衰竭主要是老年人的状况，因此普遍认为“人群的老龄化”也促使HF发生率增加。在年龄大于65岁的人群中HF的发生率每1000人近10人。仅仅在美国，2005年由HF引起的直接和间接损失总共估计约$279亿，并且每年在治疗HF的药物上花费大约$29亿(参照上述引用的AHA-统计数据)。心力衰竭心力衰竭的特征是心脏泵出身体所需血液的量的能力的丧失。衰竭不是意味心脏停止泵送，而是指不能如其应该的那样有效地泵出血。NYHA[纽约心脏协会]和ACC/AHA[美国心脏病学协会/美国心脏协会]都建立了HF的功能分类以判断该疾病的进程。NYHA分类方案有四类疾病状态：类别1为在任何程度的行为下无症状，类别2为在重体力行为下有症状，类别III和IV分别在轻度行为和无行为下有症状。在四阶段的ACC/AHA方案中，阶段A为无症状但有发展HF的危险。阶段B有心脏功能紊乱的证据而无症状。在阶段C中，有心脏功能紊乱的证据并伴有症状。在阶段D中，受试者尽管受到最大程度的治疗但仍有症状。HF的病原学在医学上，必须将心力衰竭(HF)理解为一种复合病。它可能由触发事件的出现所引起，比如心肌梗死(心脏病发作)，或者是其他病因的后续，比如高血压、糖尿病或心脏畸形例如心瓣病。心肌梗死或其他的HF病因导致心脏泵送能力的初始减退，例如通过损坏心肌引起。由于一种或更多种代偿机制的活化，这种泵送能力的减退可能不会立刻被注意。但是，已经发现HF的进展与患者的血液动力状态无关。因此，由疾病所引起损害性变化已经出现并发展，而患者甚至仍无症状。事实上，在HF早期过程中维持正常心血管功能的代偿机制可能实际上最终促进了疾病的进展，例如对心脏和它的容量施加有害作用以维持循环中充足的血流水平。一些发生在HF期间的更重要的病理生理变化有(i)下丘脑-垂体-肾上腺轴的活化，(ii)全身性内皮功能紊乱和(iii)心肌重塑。(i)专门针对拮抗下丘脑-垂体-肾上腺轴活化的治疗包括β-肾上腺素能阻滞剂(B阻滞剂)、血管紧张素转变酶(ACE)抑制剂、某些钙通道阻滞剂、硝酸盐和内皮素-1阻滞剂。钙通道阻滞剂和硝酸盐虽然产生临床改善，却没有明确显示出能延长生存期，而作为醛甾酮拮抗药，B阻滞剂和ACE抑制剂已经表现出了明显的延长寿命的作用。使用内皮素-1阻滞剂的实验研究也已展示出有用的效果。(ii)全身性内皮功能紊乱是HF的一种公知特征，在左心室功能紊乱体征出现时会明显表现。内皮功能紊乱对于心肌微循环与心脏肌细胞的密切关系十分重要。该迹象暗示微血管功能紊乱对于肌细胞功能紊乱以及导致进行性心肌衰竭的形态学变化有明显作用。依据潜在的病理生理学，有迹象暗示内皮功能紊乱可能由NO的相对缺乏所引起，而NO的相对缺乏可以归结为依赖NADH氧化酶引起的血管O2生成增加和随后的NO过度清除。潜在的提高O2生成的作用因子包括升高的交感紧张性、新肾上腺素、血管紧张素II、内皮素-1和TNF-α。此外，相对于TNF-α的水平，一种关键的抗炎性细胞因子IL-10的水平显示不相称的低。现在人们认为TNF-α与相关的促炎性细胞因子包括IL-6和可溶性TNF-α受体的水平升高，通过降低心肌收缩性、双心室膨大、血压过低而在HF的发展中发挥重要作用，并且可能涉及内皮细胞活化和功能紊乱。同时对于至今仍不可解释的在严重HF患者中肌肉消瘦现象，人们认为TNF-α也可能在其中发挥作用。在对少数患者使用可溶性TNF受体进行治疗的初步研究中，通过对生活质量指数的测量，表明有助于改善NYHA功能分类和患者健康。(iii)心肌重塑是一个复杂过程，伴随着从无症状向有症状的心力衰竭转变，并可被描述成心肌层内的一系列适应性改变，像心室形状、质量和体积的改变(Piano，M.R.等，J.Cardiovasc.Nurs.14(2000)1-23；Molkentin，J.D.，Ann.Rev.Physiol.63(2001)391-426)。心肌重塑的主要内容是肌细胞生物学的改变，如肌细胞肥大，因为坏死或细胞程序性死亡而引起的肌细胞损失，细胞外基质的改变和左心室腔的几何学改变。现在还不清楚心肌重塑是否只是暴露于长时间神经激素刺激产生的毒性效应数年之后发生的终末器官效应，或者是否心肌重塑独立地促使心力衰竭的进展。迄今证据暗示适当的治疗可以减缓或停止心肌重塑的进展。标识物和疾病状态如上所述，肌细胞肥大可能代表发展至HF的最初步骤之一。肌细胞肥大的特征为某些编码收缩蛋白的基因，如p-肌球蛋白重链和肌钙蛋白T(TnT)，和一些非收缩蛋白，如A型和B型利尿钠肽的表达升高，同时还有细胞体积增加和细胞骨架变化(Piano，M.R.等，J.Cardiovasc.Nurs.14(2000)1-23；Molkentin，J.D.，Ann.Rev.Physiol.63(2001)391-426)。对于人类和动物模型心力衰竭的研究表明心力衰竭的后期阶段肌细胞功能降低。现已暗示肌细胞功能紊乱的机制涉及钙处理网络、肌微丝和细胞支架的改变(deTombe，P.P.，Cardiovasc.Res.37(1998)367-380)。例如，在心力衰竭的人类和动物模型中，肌浆网钙-三磷酸腺苷酶的酶活性降低，而肌膜Na+/Ca2+交换器的mRNA和蛋白水平都增加。而且，在心力衰竭的人类和动物模型中都具有TnT的同种型转换、肌钙蛋白I(TnI)磷酸化减少、肌纤维肌动球蛋白三磷酸腺苷酶活性降低和微管形成增加。最开始，导致心肌重塑的心脏改变意味着补偿心肌层病变部分以维持身体对氧和营养物的需要。但是，心力衰竭的代偿期是有限的，于是在最后，衰竭的心脏不能维持足够满足身体需求的心输出量。于是有从代偿期向代偿失调期的转变。在代偿失调期内，心脏本文档来自技高网...

【技术保护点】
特异性测定IGFBP‑7需要的试剂和任选的特异性测定一种或更多种其他心力衰竭标识物需要的试剂在制备用于评估个体心力衰竭的试剂盒中的用途，所述评估包括步骤：a) 测量从所述个体获得的样品中标识物胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP‑7)的浓度，b) 任选地测量所述样品中一种或更多种其他心力衰竭标识物的浓度，和c) 通过将在步骤(a)中测定的浓度以及任选地步骤(b)中测定的浓度与对照样品中确定的这个标识物或这些标识物的浓度比较来评估心力衰竭，所述样品选自血清、血浆以及全血。

【技术特征摘要】
2007.01.25 EP 07001582.11.特异性测定IGFBP-7需要的试剂和任选的特异性测定一种或更多种其他心力衰竭标识物需要的试剂在制备用于评估个体心力衰竭的试剂盒中的用途，所述评估包括步骤：a)测量从所述个体获得的样品中标识物胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP-7)的浓度，b)任选地测量所述样品中一种或更多种其他心力衰竭标识物的浓度，和c)通过将在步骤(a)中测定的浓度以及任选地步骤(b)中测定的浓度与对...

【专利技术属性】
技术研发人员：UH韦恩休斯塞伦，D布洛克，A厄米利，V方，A格拉莫利尼，G赫斯，H胡迪格，R伊瑟林，T基斯林杰，P刘，D麦克伦南，H冯德埃尔茨，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，多伦多大学董事局，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH