部分可生物降解的温度和pH敏感的水凝胶制造技术

一种水凝胶，其形状和体积随ｐＨ改变和／或随温度改变而改变，这种水凝胶如下形成：以右旋糖酐－马来酸单酯和Ｎ－异丙基丙烯酰胺的总数是１００％，将包含１０－７５％重量的右旋糖酐－马来酸单酯和９０％－２５％重量的Ｎ－异丙基丙烯酰胺的组合物中的右旋糖酐－马来酐单酯与Ｎ－异丙基丙烯酰胺进行光致交联。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及赋予基于多糖的生物材料如基于右旋糖酐的生物材料温度敏感性。
技术介绍
由光致交联右旋糖酐-马来酸单酯水凝胶前体生成的可生物降解的水凝胶描述在美国专利号6,476,204中。这些水凝胶是pH敏感的但不是温度敏感的，即，它们的体积和结构不会受温度变化的影响。温度敏感水凝胶是已知的。在这些当中，最受广泛研究的是聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)水凝胶。这些水凝胶在约33℃时已经表现出一个下部临界会溶温度(LCST)。PNIPAAm水凝胶是不能生物降解的。专利技术概述现已发现，多糖-马来酸单酯前体，例如右旋糖酐-马来酸单酯前体，可以与温度敏感水凝胶前体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)一起作为共前体，其中多糖-马来酸单酯不仅可以作为水凝胶前体，而且可以作为交联剂，以形成部分可生物降解的巧妙的混合水凝胶，即，随温度升高保水性减少以及随pH增加溶胀比增加的部分可生物降解的水凝胶。这使得(a)当增加到或接近体温时，尤其是当下部临界会溶温度(LCST)被体温所超出时以及(b)当在体内增加水凝胶中的pH时，可以使得包埋药物在体内被释放。因此，本文中这种巧妙的混合水凝胶对温度上升的外部水平或pH增加的外部水平敏感。所述的水凝胶是部分可生物降解的，因为即使聚(N-异丙基酰胺)链不是可生物降解的，但是交聚形成的多糖-马来酸单酯是可生物降解的，这样所述的水凝胶在体内随时间会分解。还发现，通过改变两种类型前体的进料组成比例，所述混合水凝胶的释放性质是可控制的，可以调节LCST到在体温或接近体温。在本专利技术的一种实施方案中，本专利技术涉及一种可部分生物降解的水凝胶，随着pH改变和/或随着温度改变的情况下该水凝胶的形状和体积会改变，这种水凝胶通过下面的方法制得基于右旋糖酐-马来酸单酯和N-异丙基丙烯酰胺的总数是100％，将包含10-75％重量的右旋糖酐-马来酸单酯和90％-25％重量的N-异丙基丙烯酰胺的组合物中的右旋糖酐-马来酸单酯与N-异丙基丙烯酰胺进行光致交联。在另一种实施方案中，本专利技术涉及一种水凝胶形成体系，基于右旋糖酐马来酸单酯和N-异丙基丙烯酰胺的总数是100％，该体系包含10-75％重量的右旋糖酐-马来酸单酯和90-25％重量的N-异丙基丙烯酰胺的一种溶液。在此使用的术语“水凝胶”是指一种聚合材料，其在水中具有溶胀能力并且在它的结构中能够保持大量的水而不溶解。在此使用的术语“可生物降解的水凝胶”是指通过交联一种聚合物生成的水凝胶，其中该聚合物在本质上被水和/或被酶降解。在此使用术语“部分可生物降解的水凝胶”，因为尽管所述的右旋糖酐马来酸单酯单元是可生物降解的，而所述的N-异丙基丙烯酰胺单元不是可生物降解的。在此使用的术语“水凝胶前体”是指聚合物或其它组合物，其通过光致交联在一种介质的溶液中形成一种水凝胶。在此使用的术语“光致交联”是指引起乙烯基键破裂并通过使用辐射能引起交联。水凝胶的下部临界会溶温度(LCST)是吸热的开始温度，在此温度之上，水凝胶崩溃并且水凝胶的体积显著地缩小。附图的简要说明附图说明图1是一幅LSCT(℃)对Dex-MA与PNIPAAm重量比的图，并表示有效实施例的结果。图2是一幅溶胀比对样品名称的图，并表示所述有效实施例的结果。图3描述各种样品的水分保持值对时间的关系，并表示所述有效图4描述样品的水吸收值对时间的关系，并表示所述有效实施例的结果。图5描述样品的溶胀对pH的关系，并表示所述有效实施例的结果。详细说明在一种实施方案中，所述水凝胶由包含20-65％重量的右旋糖酐-马来酸单酯和80％-35％重量的N-异丙基丙烯酰胺的组合物中的右旋糖酐-马来酸单酯(有时称为Dex-MA)和N-异丙基丙烯酰胺通过光致交联生成，在另一种实施方案中，所述水凝胶由包含25-40％重量的右旋糖酐-马来酸单酯和75％-60％重量的N-异丙基丙烯酰胺的组合物中的右旋糖酐-马来酸单酯(有时称为Dex-MA)和N-异丙基丙烯酰胺通过光致交联生成。所述的N-异丙基丙烯酰胺可以容易地从商业上获得。所述的右旋糖酐-马来酸单酯描述在美国专利号6,476,204中，其全部内容在此引入作为参考，并且所述的右旋糖酐-马来酸单酯中的右旋糖酐的每个α-D-吡喃葡萄糖基的每个葡萄糖单体被马来酸取代的平均取代度为0.60-1.6，并且基于右旋糖酐，所述的右旋糖酐-马来酸单酯的重均分子量为40,000-80,000。在此使用的术语“取代度”是指在右旋糖酐的α-D-吡喃葡萄糖基部分的葡萄糖单元中，与马来酸形成酯基的羟基的数目。由于每个葡萄糖单元含有3个羟基，因此最大的取代度是3.0。平均取代度是指基于水凝胶前体分子中所有葡萄糖单元的平均取代度。在此使用的术语“以右旋糖酐为基准”是指所述重均分子量是指用于制备右旋糖酐-马来酸单酯的右旋糖酐初始物质的重均分子量，所述的右旋糖酐-马来酸单酯用于提供右旋糖酐-马来酸单酯的右旋糖酐部分。本文所述的重均分子量是通过凝胶渗透色谱以单分散的聚苯乙烯作为标准测定得到的。在-种情况中，所述的右旋糖酐-马来酸单酯具有0.85-0.95的平均取代度以及65,000-75,000的重均分子量。所述的右旋糖酐-马来酸单酯前体容易地通过右旋糖酐与马来酐在路易斯碱催化剂存在下反应进行制备。右旋糖酐与马来酐的反应优选在一种偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中进行。优选在DMF反应溶剂中包括LiCl以增加右旋糖酐在DMF中的溶解度。LiCl通过与DMF形成一种盐，而增加了右旋糖酐在DMF的溶解度并由此增加了DMF的极性。所述的路易斯碱催化剂优选是三乙胺(TEA)。该反应例如可以在马来酐与右旋糖酐的羟基的摩尔比为0.3∶1-3.0∶1，三乙胺(TEA)与马来酐的摩尔比为0.001∶1.0-0.10∶1.0，反应温度在20℃-80℃以及反应时间为1小时-20小时或更长的情况下进行。平均取代度为0.85-0.95以及重均分子量为65,000-75,000的右旋糖酐-马来酸单酯水凝胶前体的制备描述在美国专利号6,476,204的第4栏第13-29行中。通过使用LiCl/二甲基甲酰胺(50wt％)溶剂体系，用每摩尔马来酐使用0.06摩尔三乙胺代替每摩尔马来酐使用0.10摩尔三乙胺，以及用16小时的反应时间代替8小时的反应时间，获得了改进了的美国专利号6,476,204中所述方法。现在，我们着手于由右旋糖酐-马来酸单酯和N-异丙基丙烯酰胺水凝胶前体制备所述的水凝胶。可以如下进行此制备将所述的水凝胶前体以合适重量比溶于蒸馏水中，得到上述浓度，以制备10-30％(w/v)浓度的溶液，然后向该溶液中加入例如在质子溶剂如N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中的溶液中的光致引发剂如2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮，即DMPAP(例如，用量为2-10％(w/w)的水凝胶前体)，然后通过紫外辐照例如在室温下进行光致交联5-30小时。然后，优选将未反应的化学物质从所得水凝胶中滤掉。水凝胶的干燥优选如下进行将水凝胶浸渍在热水(50℃)中2小时，获得收缩，接着在60℃的真空烘箱中干燥部分收缩的水凝胶5-15小时，例如过夜。本专利技术的水凝胶是温度敏感的，即温度增加会造成收缩和失水。本专利技术的水凝胶是pH敏感的，即，水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：C·C·楚，X·Z·张，
申请(专利权)人：康乃尔研究基金会有限公司，
类型：发明
国别省市：