具有特定原子排列的聚合物衍生物制造技术

提供了聚合试剂，它含有以特定次序排列的原子部分，其中该部分位于水溶性聚合物和反应基之间。本发明专利技术聚合试剂特别适用于，除了其它事情以外，形成聚合物－活性剂偶联物。还提供了相关的方法、组合物、制剂等等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总地涉及包含特定内部结构取向的新聚合试剂，以及涉及这些新聚合试剂的偶联物。此外，本专利技术涉及合成聚合试剂的方法和将聚合试剂和活性剂及其他物质偶联的方法。此外，本专利技术还涉及药物制剂以及将偶联物给药于患者的方法。
技术介绍
科学家和临床医生在他们试图将活性剂开发成适于传送至患者的形式中面临很多挑战。是多肽的活性剂，例如，通常通过注射而不是口服途径传送。以这种方式，将多肽引入全身循环而不暴露于胃的蛋白水解环境中。然而，注射多肽具有数个缺点。例如，许多多肽半衰期相对短，因此需要重复注射，其通常是不方便和疼痛的。此外，一些多肽可能引起一个或多个免疫反应，结果是可能激活患者的免疫系统而降解了多肽。因此，活性剂如多肽的传送通常存在问题，即使通过注射给予这些药剂时。在解决通过注射传送活性剂的问题中已经获得了一些成功。例如，将活性剂和水溶性聚合物偶联形成免疫原性和抗原性降低的聚合物-活性剂偶联物。此外，由于通过肾脏清除降低和/或全身循环中酶降解降低，这些聚合物-活性剂偶联物和它们未偶联对应物相比较通常极大地增加了半衰期。由于具有更大的半衰期，聚合物-活性剂偶联物需要的服药频率较低，其依次减少了疼痛注射的总数和卫生保健医生的不方便观察。此外，仅仅是边缘可溶的活性剂当和水溶性聚合物偶时通常证明显著增加了水溶解性。对于局部使用和内服，由于其证实的安全性以及其得到了FDA的批准，聚乙二醇已经和活性剂偶联。当活性剂和聚乙二醇或“PEG”的聚合物偶联时，偶联的活性剂通常称为已经“PEG化的”。PEG化活性剂如PEGASYSPEG化的干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)、PEG-INTRONPEG化的干扰素α-2b(Schering Corp.，Kennilworth，NJ)和NEULASTATMPEG-非格司亭(Amgen Inc.，ThousandOaks，CA)的商业成功证明，给药偶联形式的活性剂相对于未结合对应物可具有显著优势。还制得与聚(乙二醇)偶联的小分子如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(Zalipsky(1993)Bioconjug.Chem.4(4)296-299)与氟尿嘧啶(Ouchi等(1992)Drug Des.Discov.9(1)93-105)。Harris等已经提供了聚乙二醇化对药物影响的综述。Harris等(2003)Nat.Rev.Drug Discov.2(3)214-221。尽管这些成功，水溶性聚合物和活性剂的偶联仍然存在挑战。这样的挑战之一是和相对长的聚乙二醇分子连接时活性剂会失活。尽管相对长的聚乙二醇分子可以为相应的活性剂-聚合物偶联物提供更大水溶解性，已知带有这样长聚乙二醇部分的偶联物在体内实质上是无活性的。已经假定这些偶联物的失活是由于相对聚乙二醇链的长度，其有效地将它本身缠绕在整个活性剂周围，因此阻断了活性所需的接近潜在配体。通过使用“支化”形式的聚合物，已经部分解决了带有相对大聚乙二醇部分偶联物失活相关的问题。这样“支化”聚合物的实例描述于Harris等的美国专利No.5,932,462中。如其中所述，“mPEG2-N-羟基琥珀酰亚胺”可以连接至生物活性蛋白质上的可接近氨基(例如，由于构象结构没有物理阻断的氨基)。该支化聚合物(分子量约40,000道尔顿)从Nektar Therapeutics(Huntsville，AL)可获得且具有以下结构 其中mPEG20K表示约20,000道尔顿分子量的甲氧基封端的聚乙二醇衍生物。该支链聚合物和干扰素α-2a的偶联形成含有连接干扰素α-2a至聚合物的酰胺键的偶联物。示意地，偶联物可以如下表示 该偶联物，可以PEGASYS品牌商业上获得的聚乙二醇化干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)，表明用于治疗成人的丙型肝炎。尽管使用支链聚合物可以解决一些与相对大的线性聚合物相关的问题，仍然存在制备有用偶联物的其它挑战。例如，偶联物的体内降解速率通常不可接受地太长或太短。特别地，在连接活性剂至聚合物的一连串原子一些位点发生的水解速率通常(尽管不是必需的)部分地控制了体内降解速率。因此，相对快的水解速率可以导致不可接受的具有太短体内半衰期的偶联物，而相对慢的水解可以导致不可接受的具有太长体内半衰期的偶联物。因此，具有独特系列原子(在聚合物自身以及相应偶联物中)的聚合物可以导致独特的水解速率，其随后影响了偶联物的体内降解速率。某些活性剂和mPEG2-N-羟基琥珀酰亚胺的偶联物的水解发生在将一个mPEG“支链”连接至另一个的原子链中，假定代谢产物之一具有约20,000道尔顿的分子量。原子链中用于这样裂解的一个可能的位置是直接位于相邻于聚合物中一个mPEG部分的 部分中。 部分表示裂解的最可能的位置，因为将一个mPEG支链连接至另一个的链中仅有的其它原子是构成亚甲基的一连串碳原子，其在体内降解比 部分相对更稳定。裂解后，聚合物分开的形式是mPEG-OH。因此，至少部分基于形成mPEG-OH的偏好，结果是独特的水解速率。然而，理想的是能够提供聚合物使得它们的水解速率可以“定制”。例如，关于通常每周给药的PEG化干扰素α-2a，更慢的水解速率可以提供给药之间的甚至更长时间段。此外，通过增加偶联物的水解敏感性可以改进具有太长体内半衰期的偶联物。具有独特水解速率聚合物的展开调色板(palette)使研究者和科学家能提供“定制”的活性剂-聚合物偶联物来提供(除了其它事情以外)所需的水溶解性和/或体内降解速率的增加。此外，具有独特水解速率的聚合物不仅可以用于支链聚合物，还可以用于其它形式(例如，线性或多臂的)。因此，仍然存在提供(除了其它事情以外)独特系列的原子来提供“定制的”降解速率的聚合物的需求。对申请人知识的最佳来说，在此所述的聚合物、偶联物、制剂，和方法是新的且本技术完全没有建议过。专利技术概述因此，本专利技术的主要目的是提供含有下列结构的聚合试剂水溶性聚合物 式(I)其中“水溶性聚合物”是水溶性聚合物，每个“-\\-”独立地表示直接共价键或间隔部分；R1是H或有机基；Z是反应基。如式(I)所示，水溶性聚合物和 部分的氮原子接近，反应基Z和 部分的羰基碳原子接近。尽管带有 部分的聚合试剂包括于本专利技术中，优选具有和 羰基碳原子邻接的氧原子，因此形成 部分，通常称为“氨基甲酸酯”或“尿烷”基。其他官能团也可以存在于聚合试剂内或其上。本专利技术另一个目的是提供这样的聚合试剂，其中R1是H。本专利技术还另一个目的是提供这样的聚合试剂，其中硫原子和 部分的羰基碳原子连接，因此形成 部分。本专利技术还另一个目的是提供这样的聚合试剂，其中-N(R2)-部分和 部分的羰基碳原子连接，因此提供 部分，其中R2是H或有机基。本专利技术还另一目的是提供聚合试剂，其中水溶性聚合物是聚(烯化氧)。本专利技术进一步的目的是提供制备上述聚合试剂的方法，其中该方法包括步骤(i)提供由受保护反应基或反应基前体和一个或多个羟基组成的前体分子；(ii)激活前体分子一个或多个羟基中的至少一个来和氨基反应形成激活的前体分子；(iii)在共价偶联的条件下将一个或多个激活羟基中的至少一个和具有氨基的水溶性聚合物接触，因此形成由水溶性聚合物部分和受保护反本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚合试剂，它含有位于水溶性聚合物和反应基之间的＊＊＊部分，其中：（ｉ）＊＊＊部分中的氮原子和所述水溶性聚合物邻接，（ｉｉ）＊＊＊部的羰基碳原子和所述反应基接近；和（ｉｉｉ）Ｒ↑［１］是Ｈ或有机基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM哈里斯，A科兹洛夫斯基，SP麦克马纳斯，MD本特利，SA查尔斯，
申请(专利权)人：尼克塔治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]