一种预防和治疗急性肾损伤的药物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及用于预防或治疗急性肾损伤的噁唑并嘧啶类化合物、其制备方法、含有其的药物组合物。本发明专利技术所提供的噁唑并嘧啶类化合物具有S1P

Medicine for preventing and treating acute kidney injury, preparation method and application thereof

The present invention relates to a compound for the prevention or treatment of acute kidney injury, a process for its preparation and a pharmaceutical composition containing the same. The compound provided by the present invention has S1P

【技术实现步骤摘要】
一种预防和治疗急性肾损伤的药物及其制备方法和用途
本专利技术涉及用于预防或治疗急性肾损伤的噁唑并嘧啶类化合物、其制备方法、含有其的药物组合物。
技术介绍
急性肾损伤(AKI)是一组临床综合征，是指突发(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能突然下降，定义为血清肌酐(SCr)至少上升0.5mg/dl，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴有少尿(<400ml/24h或17ml/h)或无尿(<100ml/24h)。AKI的最常见的病因是败血症、大外科、血容量过低和药物。形成AKI的危险因素包括：老年(>75岁)、慢性肾病、动脉粥样硬化周围血管疾病、心力衰竭、肝脏疾病、糖尿病和肾中毒的药物。然而，无论病原如何，目前尚无得到广泛认可的预防或治疗AKI的方法。鞘氨醇-1磷酸盐(S1P)是与五个GPCR(G蛋白偶合受体)结合的脂质介质，称为S1P1-5(Brinkman等，PharmacologyTherapeutics，2007，Vol.115，pp84-105)。S1P1被普遍表达，包括在内皮、免疫和肾脏上皮细胞中表达。S1P1调节许多生理功能，包括：保持内皮屏障的完整性(细胞骨架重排)、细胞生长、存活、分化、血管生成和免疫细胞输送。S1P1在肾脏髓质中高度表达，其是血流和供氧受到特别为尿浓度而设计的血管解剖学限制的肾脏区域。由于该区域中的细胞具有高耗氧性，所以，髓质尤其易受缺氧伤害的影响。肾皮质管损伤是髓质损伤和近端管状细胞的直接损伤的结果。肾脏缺血再灌注损伤之后，S1P1上调(Awad等，AmericanJournalofPhysiology-renalPhysiology，2006，Vol.290，F1516-F1524)，并且预计它的活化能够保持肾脏功能，这是由于三个主要机理∶保持内皮屏障功能；限制近端管状上皮细胞的细胞程序死亡；降低炎性细胞浸润。已有文献报道S1P-S1P1途径在调节内皮屏障完整性中的作用(Wang等，Microvascularresearch，2009，Vol.77，pp39-45)，在AKI模型中降低炎性细胞浸润的作用(Lien等，KidneyInternational，2006，Vol.69，pp1601-1608)，在急性肾损伤中保持内皮功能方面的作用(HamA.，KidneyInternational，2013，Sept)，在对肾脏功能具有保护作用(Garcia-Criado等，Transplantation，1998，Vol.66，pp982-990；Ysebaert等，KidneyInternational，2004，Vol.66，pp491-496)。通过S1P1活化S1P决定着淋巴细胞从淋巴结流出到血液中。这种S1P1活化引起受体内化作用，而后受体再循环回到细胞表面，进行重新活化。然而，人们认为，S1P1功能性拮抗剂或拮抗剂通过抑制内化的S1P1受体回到细胞表面或抑制S1P1活化而导致淋巴细胞减少，由此导致细胞表面S1P1的显著和持续减少。因此，最近的药剂显示出在临床前和临床上观察到血液淋巴细胞的大量和持续减少。然而，淋巴细胞减少是机会感染的诱因，尤其对于很敏感、虚弱的患者，例如，处于AKI的高风险的患者。因此，还需要选择性的S1P1激动剂，这种激动剂应该能够引起有限的淋巴细胞减少，或在最佳情况下，淋巴细胞不减少，并且在治疗急性肾损伤方面具有治疗应用性。
技术实现思路
本专利技术的一个目的，在于提供一种选择性S1P1激动剂，其不会引起淋巴细胞减少，或者仅会引起有限的淋巴细胞减少，并且在治疗急性肾损伤方面具有治疗应用性。本专利技术涉及式I的噁唑并嘧啶类化合物：其中：A选自：a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环杂芳基，b)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环的饱和的杂环烷基，及c)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的9或10元双环杂芳基，所述5或6元单环杂芳基、5或6元单环的饱和的杂环烷基、9或10元双环杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)r-、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基的取代基取代；每个X各自独立地选自N和CR2，条件是至少有一个X为N；R1、R2各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)r-、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；r为0、1或2。在另一个实施方案中，卤素选自氟、氟、溴及碘。在另一个实施方案中，5或6元单环杂芳基选自以下：呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、三唑基、吡啶基及嘧啶基。在另一个实施方案中，5或6元单环的饱和的杂环烷基选自以下：四氢呋喃基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基。在另一个实施方案中，9或10元双环杂芳基选自以下：吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基及喹喔啉基。在另一个实施方案中，所述式I化合物包括具有以下结构的式II化合物：在另一个实施方案中，所述化合物为：如果式I化合物含有一个或多个酸性和/或碱性基团，本专利技术还包括它们相应的药学上可接受的盐。因此，含有酸性基团如羧基的式I化合物可在所述基团上以如碱金属盐、碱土金属盐或铵盐形式存在，更具体实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、季铵盐等。含有碱性基团如氨基或含氮杂环的式I化合物可在所述基团上按与无机酸和有机酸形成的加成盐形式存在。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、草酸、乙酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、丙二酸、富马酸、马来酸、枸橼酸和本领域技术人员已知的其它酸。本专利技术还包括式I化合物的所有溶剂化物(如水合物或与醇的加合物)、式I化合物的前药和衍生物(如由羧基形成的酯或酰胺)，所述前药和衍生物在体外可能不一定显示出药理学活性，但在体内转化成药理学活性化合物。本专利技术另一个目的为提供一种制备式I化合物的方法，通过所述方法可得到所述化合物，所述方法概述如下：其中A、X、R1、R2如上文所述。本专利技术的再一个目的，在于提供一种药物组合物，其包含本专利技术的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物，以及药学上可接受的辅料。可将式I化合物单独作为药物或以药物组合物形式给药至动物，特别是给药至哺乳动物(包括人类)。给药可通过以下方式进行：口服(如以片剂、膜衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液剂、滴剂、糖浆剂、乳剂或混悬剂形式)、经直肠(如以栓剂形式)或肠胃外(如以用于皮下、肌内或静脉内注射或输注的溶液剂形式，具体地，水性溶液剂形式)。药物组合物中存在的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物的量通常为每单位剂量约0.2至约600mg，如约0.5至约400mg，例如约1至约100mg。所述药物组合物通常包含约0.5至约90重量％的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物。作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I的噁唑并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种式I的噁唑并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药或衍生物：其中：A选自：a)具有1、2、3或4个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环杂芳基，b)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的5或6元单环的饱和的杂环烷基，及c)具有1、2或3个独立地选自O、N及S(O)r的杂原子的9或10元双环杂芳基，所述5或6元单环杂芳基、5或6元单环的饱和的杂环烷基、9或10元双环杂芳基任选被一个或多个相同或不同的选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)r-、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基的取代基取代；每个X各自独立地选自N和CR2，条件是至少有一个X为N；R1、R2各自独立地选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-、(C1-C4)-烷基氧基、(C1-C4)-烷基-S(O)r-、氨基、硝基、氰基、羧基、(C1-C4)-烷基氧基羰基、氨基羰基和氨基磺酰基；r为0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，优...

【专利技术属性】
技术研发人员：李海红，赵婉馨，郭永波，刘立平，王佳莹，黄新欣，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23