低分子量聚乳酸聚合物制造技术

本发明专利技术涉及一种纯化低分子量聚乳酸聚合物的方法，其中所述方法利用在甲醇、乙醇或异丙醇基溶剂中的所述聚合物的低温相分离，涉及包含所述聚合物的组合物和涉及使用所述聚合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
概括而言，本专利技术涉及生物相容的、可生物降解的聚合物领域。更加具体地，本专利技术描述了一种用于纯化低分子量聚合物的方法，所述方法利用聚合物溶液的降低温度的液-液相分离，其中溶剂由甲醇、乙醇和/或异丙醇组成。用于所述方法的合适聚合物包括聚乳酸(PLA)。本专利技术经纯化的聚合物的独特之处在于它们的高纯度，其部分地通过具有比粗聚合物更窄的分子量分布表现出来，从而它们特别适合用于持续释放制剂或生物相容聚合物。
技术介绍
诊断剂和药物，不管是蛋白质或是小分子，在患者体内各自具有确定的半衰期。很多时候，通过延长其半衰期可以使所述试剂或药物的效果最大化。一种方法就是将所述试剂或药物包裹于与受用者相容的材料中，所述材料在受用者体内缓慢破坏或溶解，从而试剂或药物在比单独的试剂或药物的半衰期长的时间内持续释放。已经证明，可以将生物活性的或者药学活性的试剂包裹在生物相容的、可生物降解的成壁材料例如聚合物中，以提供持续释放或缓释。在这些方法中，典型地使用搅拌器、混合器或其它动态混合技术将试剂或药物溶解、分散或乳化于一种或多种含成壁材料的溶剂中。然后除去溶剂，形成包括所述试剂或药物的微粒。然后可以将这些微粒给予患者。可生物降解的聚合物早已被广泛用于控制药物递送。它们的优点是在完成它们的目标任务之后不需要外科手术除去，因为它们或者酶降解掉或者化学降解掉，例如水解。对于各种药学和生物医学应用，已经对聚酯例如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)进行了广泛研究。PGA、PLA和特别是它们的共聚物PLGA是最常用的聚合物族。这些聚合物的每一种都展示出期望的生物相容性特性并且当注入患者中时是可生物降解的，因此它们已被广泛地被接受作为药物组分并特别用于持续释放制剂中。Chaubal，Drug DeliveryTechnology，2002，234-36和Anderson et a1.，Adv.Drug Deliv.Rev.，1997，285-24。包裹于PLA微粒中的药物通过水性环境的扩散作用或者通过上面提及的聚合物的降解释放。影响由聚合物制成的微粒的体外和体内药物释放速率的一个变量是其分子量。特别地，聚合物的分子量影响生物降解速率。对于活性剂释放的扩散机理，聚合物应该保持完整直到所有的活性剂从微粒释放，然后才降解。随着聚合物基体材料的生物侵蚀，活性剂也可以从微粒释放。已经发现，与高分子量聚合物相比，低分子量聚合物倾向于以更快的方式释放活性剂(Asano et al.，Biomaterials，1989，vol.10569)。因此，通过选择较低分子量的聚合物，可以制造其中所得到的微粒显示出加速释放的制剂。当活性剂需要在更短的时间内或者以更高的浓度进行递送时，这是合乎需要的。但是，目前没有相应的技术来制造具有低多分散性的相对纯的低分子量聚合物(Asano et al.，Biomaterials，1989，vol.10569；Hyon et al.，Biomaterials，1997，vol.181503)。用于持续释放制剂中的聚合物制备中的另一个因素是聚合物混合物的多分散性。目前没有相应的方法可以制造或纯化具有相对低多分散性的小分子量聚合物。因此，本领域中存在对制造用于持续释放药物制品(例如微粒、棒、膜等等)的聚合物微粒的改进方法的需求，其中所述方法得到具有低多分散性的低分子量聚合物。专利技术概述本专利技术教导了一种用于纯化低分子量聚合物的方法，所述方法利用聚合物溶液的降低温度的液-液相分离，其中溶剂由甲醇、乙醇和/或异丙醇的混合物组成。在具体的实施方案中，溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。本专利技术涉及一种制造低分子量和低多分散聚合物的方法。更加特别地，本专利技术提供一种在单相溶剂中利用聚合物的降低温度的相分离作用纯化低分子量聚合物的方法，其中溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇。更加具体地，所述方法包括以下步骤将粗聚合物与甲醇、乙醇或异丙醇混合直到聚合物溶解，降低溶液的温度直到形成两层，将上层液体与下层分离并分离聚合物。所述溶剂也可以是甲醇、乙醇或异丙醇相互之间的或是与其它液体的混合物，只要所使用的溶液能作为本专利技术聚合物(例如PLA)的溶剂并且能够如本文所述发生相分离。在一个实施方案中，溶剂主要是甲醇、乙醇或异丙醇。主溶剂还可以与其它溶剂混合。例如，根据本专利技术的方法甲醇和乙醇可以混合并使用，或者甲醇可以与另一种溶剂例如二氯甲烷混合，其中所述溶剂混合物仍然允许纯化低分子量、低多分散的聚合物。在某些实施方案中，聚合物的选择是聚乳酸，也称为PLA。在特定实施方案中，使用本专利技术的方法进行纯化后，通过Mw除以Mn测量的低分子量聚合物的P值小于1.6。因此，本专利技术的一个实施方案是通过本专利技术的方法纯化的聚合物与常规制造的聚合物相比具有更窄的分子量分布。聚合物可以经控制而形成适于注入需要它们的患者中的微粒、棒、膜等等。因此，本专利技术还涉及本专利技术纯化的聚合物的药学可接受制剂以及使用所述聚合物的方法。专利技术详述本专利技术涉及一种纯化低分子量聚合物的方法，所述方法利用在甲醇、乙醇或异丙醇中所述聚合物的降低温度的液-液相分离，涉及包含所述聚合物的组合物和涉及使用所述组合物的方法。在一个实施方案中，聚合物的选择是聚乳酸，也称为PLA。所得到的聚合物具有更窄的分子量范围，并且比使用当前的方法得到的那些聚合物显著更纯。因此，本专利技术还涉及经纯化的PLA聚合物的新组合物，以及它们在标准药物组合物例如微粒中的用途。所述经纯化的低分子量、低多分散聚合物可以用于制造包裹试剂和/或药物的微粒，所述微粒用于注入需要它们的患者中。本专利技术的所述经纯化的低分子量、低多分散聚合物当被制成微粒时将提供试剂和/或药物的持续释放。如在本文中使用的那样，应该理解术语“低分子量”是指其中平均分子量低于5000道尔顿的分子量范围。在可选择的实施方案中，低分子量表示低于3000道尔顿的平均分子量。当该术语与聚合物联用时，应该理解的是优选的实施方案是聚乳酸，也称为PLA。在一个实施方案中，PLA聚合物基本由含乳酸酯的部分组成。在一个实施方案中，本专利技术的纯化方法产生低分子量聚合物，所述聚合物与先前公开的聚合物纯化步骤相比具有更低的多分散性。在一个实施方案中，通过Mw除以Mn测量的聚合物的P值小于1.6。更优选地，P值低于1.55，更优选P值低于1.5，更优选P值低于1.45，更优选P值低于1.4，最优选P值低于1.3。此外，本专利技术的方法得到了自由流动细白色粉末的聚合物形式。在另一个实施方案中，本专利技术经分级的聚合物当干燥后是非常白的，具有雪白色的外观。在另一个实施方案中，根据本专利技术制造的聚合物具有800-10000，800-5000，800-4000，800-3000，800-2000，800-1500，800-1200，或1000-2000，或1000-1500，或1000-1200的重均分子量。虽然代表性的实施例使用甲醇、乙醇或异丙醇，但是本领域技术人员很容易理解，也可以使用这三种醇的混合物或者含有低于100％的任一种这三种醇的溶剂。例如，可以用另一种溶剂例如异丙醇稀释乙醇以得到90％乙醇、10％异丙醇溶剂，其根据本专利技术的教导也能够实现本专利技术。还可以加入除这三种主要溶剂以外的溶剂以得到溶剂混合物，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分级低分子量聚乳酸（ＰＬＡ）聚合物的方法，包括以下步骤：Ａ）将ＰＬＡ聚合物溶解在溶剂中，其中所述溶剂是含有甲醇、乙醇或异丙醇的混合物；Ｂ）冷却步骤Ａ的溶液以引起液－液相分离；和Ｃ）分离步骤Ｂ的上层和下层。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y黄，MS戈登伯格，顾建华，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]