一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法技术

本发明专利技术公开了一种氮杂卡宾催化(E)‑邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法，它将氮杂卡宾前体溶于有机溶剂中，充分溶解后再向其中加入碱，室温下搅拌后，再在氮气氛围下，向步骤(2)中所得混合体系中加入底物和氧化助剂，混合后继续搅拌反应，反应完成后经过滤、萃取、减压蒸馏、二次萃取、干燥和浓缩后，得到产物。与现有技术相比，本发明专利技术采用非金属小分子类氮杂卡宾为催化剂，便于常规条件下操作，无需特种操作仪器，安全性和工作工艺简单，产率高。

A aza CABBEEN catalyst (E) method for the synthesis of coumarin ortho hydroxy cinnamic aldehyde derivatives

The invention discloses a aza CABBEEN catalyst (E) method for the synthesis of coumarin ortho hydroxy cinnamic aldehyde derivatives, it will aza CABBEEN precursor dissolved in an organic solvent and fully dissolved and then added to the base, stirring at room temperature, and then under the nitrogen atmosphere, to step (2) substrate and the oxide additives added to the mixed system, after mixing, stirring, after the completion of the reaction by filtration, extraction, distillation, two times of extraction, concentration and drying to obtain the product after. Compared with the prior art, the invention adopts the small metal molecular compound nitrogen and miscellaneous CABBEEN as a catalyst, and is easy to operate under normal conditions without the need of special operation instruments, and has the advantages of simple safety, simple working process and high yield.

【技术实现步骤摘要】
一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法
本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法。
技术介绍
香豆素的母体单元为苯并-a-吡喃酮，是最早发现的具有荧光性质的物质之一，也是商品化种类较多的一类杂环化合物，其广泛用于激光染料、荧光染料以及农药和医药领域。除此之外，它还以各种形式存在于很多天然产物或药物中。主要变现为抗肿瘤、抗菌(大肠埃希菌)、抗真菌、抗凝血作用和降血糖(大鼠)等作用。最近，有关苯并-a-吡喃酮活性药物的研究报道较多，主要热点研究应用方向集中在抗人类免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus或HIV)、抗老年痴呆症(如阿尔茨海默病，Alzheimer'Disease)和治疗癌症和神经性病症的一类靶向新药。由此也直接说明了构建苯并-a-吡喃酮化合物新方法学研究的重要性。从化学合成角度看，传统的合成方法是以酸或碱催化的反应为主，其中以Perkin缩合反应和Pechmann缩合反应为代表。在苯并-a-吡喃酮化合物的合成中上述方法应用广泛，并一直延续至今。目前，最新文献报道主要是通过后过渡金属催化完成相关底物向目标分子转化，主要还是由钯或铑类催化剂完成催化转化。但上述方法的不足之处在于反应条件过于苛刻，通常需要使用强酸碱或高温高压条件经金属催化完成转化，由此导致操作工艺复杂和药物金属残留等问题；此外，(E)式底物往往难于参与分子内反应。因此，开发一种绿色高效的合成香豆素类化合物的合成方法，具有重要的应用价值。氮杂卡宾近年在催化小分子的C-C和C-X(杂原子)偶联反应中应用的较多，其中分子间酯化反应也有部分文献报道，但氮杂卡宾催化分子内关环酯化合成取代香豆素结构单元尚无文献报道。本研究尝试通过一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的新方法，有效避免已有文献中的不足。
技术实现思路
本专利技术公开了一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法，以解决现有技术存在的反应条件苛刻等问题。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法，它包括如下步骤：(1)将氮杂卡宾前体溶于有机溶剂中，充分溶解后备用；(2)在氮气氛围下，向步骤(1)中所得的混合体系中加入碱并搅拌；(3)在氮气氛围下，向步骤(2)中所得混合体系中加入底物Ⅰ和氧化助剂，混合后继续搅拌反应，反应完成后经过滤、萃取、减压蒸馏、二次萃取、干燥和浓缩后，得到产物Ⅱ；其中，化合物Ⅰ和Ⅱ中，R为H、5-Me、4-Me、5-tBu、3,5-di-tBu、3-iPr、6-Me、3-MeO、5-Ph、5-F或3,5-di-Br。步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正己烷、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜或N,N-甲基甲酰胺，优选甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜或N,N-甲基甲酰胺，进一步优选为乙腈或二甲基亚砜。步骤(1)中，氮杂卡宾前体和有机溶剂的用量比为1mmol：10～100mL。步骤(2)中，所述的碱为无机碱或有机碱；其中，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾或碳酸铯，所述的有机碱为三乙胺，三甲胺、DBU或吡啶，优选磷酸钾或DBU。步骤(2)中，碱和氮杂卡宾前体的摩尔比为1～10：1，优选3～6：1。步骤(2)中，所述搅拌是指在室温下搅拌5～30min。步骤(3)中，所述的氧化助剂为氧气、二氧化锰、过氧化氢、过氧化叔丁醇或过硫酸氢钾复合盐，优选氧气或二氧化锰。其中，当氧化助剂为氧气时，氧气的压力范围为0.1～2bar，优选为1bar。步骤(3)中，底物Ⅰ、氮杂卡宾前体和氧化助剂的摩尔比为5～100：1：10～500。步骤(3)中，反应温度为80～150℃，时间为10～30min。步骤(3)中，可撤去氮气保护，敞口反应。有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优势：本专利技术采用非金属小分子类氮杂卡宾为催化剂，便于常规条件下操作，无需特种操作仪器，安全性和工作工艺简单，此外，还有如下优点：(1)过程中氮杂卡宾催化剂合成方法简单，便于大量工业化生产。(2)非金属参与合成过程,避免金属残留问题，操作安全性更高，无需强酸强碱和高温高压等苛刻复杂工艺。(3)首次有效解决化学稳定的(E)式1底物参与转化合成取代香豆素的问题。(4)反应后处理操作及纯化简单，溶剂可实现有效回收，产率高(>85％)。具体实施方式实施例1向干燥的25mLSchlenk管中加入氮杂卡宾前体(Cat.,0.027mmol,8mg),活性二氧化锰(2.7mmol,0.235g),加入二甲亚砜(2mL)溶解后置换为氮气氛围，氮气氛围下加入磷酸钾(0.106mmol，28mg)，25℃下搅拌10min,加入底物(R＝H，0.27mmol,39mg),敞口130℃反应30min,冷却后过滤，减压回收二甲亚砜，乙酸乙酯萃取，水洗2次，水相乙酸乙酯反萃水相，合并有机相并用食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥有机相1～3h，过滤浓缩，石油醚/乙酸乙酯柱层析得到白色产物2a(34mg)，产率87％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝9.5Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.38-7.27(m,2H),6.44(d,J＝9.5Hz,1H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ160.78,154.10,143.42,131.85,127.87,124.43,118.87,116.94,116.75。实施例2向干燥的25mLSchlenk管中加入氮杂卡宾前体(Cat.,0.027mmol,8mg),活性二氧化锰(2.7mmol,0.235g),底物(R＝H,0.27mmol,39mg)，加入二甲亚砜(5mL)溶解后，置换为氮气，氮气氛围下加入磷酸钾(0.212mmol,56.4mg),25℃下搅拌30min,敞口130℃反应30min,冷却后过滤，乙酸乙酯萃取，有机相水洗2次，水相乙酸乙酯反萃，合并有机相食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥1～3h，过滤浓缩得到产物2a(33.7mg)，产率86％。实施例3向干燥的25mLSchlenk管中加入氮杂卡宾前体(Cat.,0.027mmol,8mg),活性二氧化锰(2.7mmol,0.235g),底物(R＝H,0.27mmol,39mg)，加入乙腈(5mL)溶解后，置换为氮气，氮气氛围下加入磷酸钾(0.212mmol,56.4mg)，25℃下搅拌10min,敞口130℃反应60min,冷却后过滤浓缩得到产物2a(34.8mg)，产率88％。实施例4向干燥的25mLSchlenk管中加入氮杂卡宾前体(Cat.,0.027mmol,8mg),活性二氧化锰(1.35mmol,0.117g),底物(R＝H,0.27mmol,39mg)，加入二甲亚砜(5mL)溶解后，置换为氮气，氮气氛围下加入磷酸钾(0.212mmol,56.4mg)，25℃下搅拌10min,敞口130℃反应60min,冷却后过滤，乙酸乙酯萃取，有机相水洗2次，水相乙酸乙酯反萃，合并有机相用食盐水洗2次，无水硫本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氮杂卡宾催化(E)‑邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将氮杂卡宾前体溶于有机溶剂中，充分溶解后备用；(2)在氮气氛围下，向步骤(1)中所得的混合体系中加入碱并搅拌；(3)在氮气氛围下，向步骤(2)中所得混合体系中加入底物Ⅰ和氧化助剂，混合后继续搅拌反应，反应完成后经过滤、萃取、减压蒸馏、二次萃取、干燥和浓缩后，得到产物Ⅱ；

【技术特征摘要】
1.一种氮杂卡宾催化(E)-邻羟基肉桂醛衍生物合成香豆素的方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)将氮杂卡宾前体溶于有机溶剂中，充分溶解后备用；(2)在氮气氛围下，向步骤(1)中所得的混合体系中加入碱并搅拌；(3)在氮气氛围下，向步骤(2)中所得混合体系中加入底物Ⅰ和氧化助剂，混合后继续搅拌反应，反应完成后经过滤、萃取、减压蒸馏、二次萃取、干燥和浓缩后，得到产物Ⅱ；其中，化合物Ⅰ和Ⅱ中，R为H、5-Me、4-Me、5-tBu、3,5-di-tBu、3-iPr、6-Me、3-MeO、5-Ph、5-F或3,5-di-Br。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、正己烷、甲苯、1，4-二氧六环、乙腈、二甲基亚砜或N,N-甲基甲酰胺。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，氮杂卡宾前体和有机溶剂的用量比为1mmol：10...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭凯，孟晶晶，欧阳平凯，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32