载药用聚外消旋乳酸的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法：将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，在１４０～１９０℃、０．１～１０ｋＰａ下熔融聚合４～２４小时，冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀，沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消旋乳酸。本发明专利技术可采用价格低廉的市售Ｄ，Ｌ－乳酸水溶液作为原料，经减压除水并减压精馏后得到外消旋乳酸，既可大大降低聚乳酸的合成成本，又使得后续的聚合过程稳定可控。所使用的合成方法的合成工艺简单、产率较高、产物纯净、分子量及其分布较为稳定可控。所合成的聚外消旋乳酸具有良好的载药特性和药物缓释特性，可用作药物输送的载体，制成药物缓释膜和缓释微球。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于载药用材料的制备领域，特别涉及一种载药用聚外消旋乳酸的 合成方法。
技术介绍
聚乳酸(PLA)可以通过间接法或直接法合成。间接法也称为二步法，指 的是以丙交酯为原料进行开环聚合反应，即乳酸首先经过脱水、缩聚和高温热 降解得到丙交酯，丙交酯经过多次重结晶纯化后，在一定催化体系下开环聚合 成聚乳酸。间接法是目前工业生产聚乳酸的主要工艺，可以采用本体或溶液聚 合，可获得分子量在IO万以上的高分子量聚乳酸。但间接法工艺路线冗长， 其中的高纯度丙交酯制备工艺中涉及真空精馏和多次重结晶提纯，使得丙交酯 的收率低，溶剂耗量大，因而导致生产成本高，设备投资大，限制了聚乳酸的 大规模应用。而直接法即以乳酸为原料进行縮合聚合反应。直接縮聚反应是一 个平衡反应，因此，在聚合反应后期，微量水份的排除以及控制解聚都很困难， 这往往限制了最终可用的PLA的相对分子质量。由于直接縮合法合成出的聚 乳酸分子量较低，作为强度材料以前未曾引起人们的重视。随着聚乳酸作为医 用高分子材料的广泛应用，特别是在药物缓释、控释方面的研究的深入，发现 作为药物输送载体的可降解聚合物并不需要太高的分子量，分子量在5000以 上就可用于药物输送与缓、控释载体。对于聚乳酸而言，则期望获得较低分子 量聚乳酸作为药物载体，使其在体内迅速降解，因此，聚乳酸常被用作一些半 衰期短、稳定性差、易降解及毒副作用大的药物控释载体，不仅有效地增加了 给药途径，减少给药次数和给药量，提高药物利用度，而且减少了药物对肝、 肾等的副作用。国内外关于直接法合成聚乳酸的研究多采用左消旋乳酸(L-LA)作为原 料，在不添加催化剂或添加少量催化剂的条件下，通过溶液聚合或熔融縮聚， 可得到分子量为数千至十万的聚乳酸。但L-LA价格较高，且所合成的聚左旋乳酸(PLLA)具有一定的结晶性，降解速度较慢。如能以价格低廉很多的外消旋乳酸(D， L-LA)为原判.，直接合成聚外消旋乳酸(PDLLA)，则可显著 降低聚乳酸的成本，且由于PDLLA为无定形态，降解速率较PLLA要快，有利于聚乳酸在人体内的降解和吸收。目前，国内外己经有以溶液聚合法用外消旋乳酸(D， L-LA)直接合成 PDLLA的报道，以二苄醚为共沸剂时重均分子量不超过3500，使用二苯醚时 重均分子量可以接近40000。与乳酸先环化合成为丙交酯、再由丙交酯开环聚 合的间接法相比，直接溶液聚合法工艺简单，化学原料及试剂使用量少，具有 一定的优势。但是，高沸点共沸溶剂的引入，使得最后难以从聚乳酸中彻底脱 除二苯醚等残留溶剂，既增加了工艺控制的难度，又不利于产品的纯化，使得 到的聚合物价格昂贵，且往往由于具有残留溶剂的难闻气味而影响PDLLA的 应用，尤其是在医学和药用领域的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种载药用聚外消旋乳酸的 合成方法，该方法的合成工艺简单、产物收率较高，所制得的载药用聚外消旋 乳酸分子量合适且稳定可控，可用作药物输送载体。本专利技术的目的通过下述技术方案实现 一种，包括如下步骤首先按外消旋乳酸催化剂有机溶剂极性溶剂的重量 比为100: 0.1 2.0: 100 500: 200 1000的配比备料;然后将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，升温至140 190°C，在140 190。C、 0.1 10kPa下熔融聚 合4 24小时，待产物冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀， 沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消 旋乳酸；所述有机溶剂为三氯甲垸或丙酮或四氢呋喃；所述极性溶剂为甲醇、 乙醇或水。所述催化剂为锡类化合物中的一种或一种以上的混合物、锌类化合物中 的一种或一种以上的混合物或锡类化合物与锌类化合物的混合物，如锡粉、氧 化亚锡、氯化锡、氯化亚锡、硫酸亚锡、辛酸亚锡、草酸亚锡、三氧化二锡、 氧化锌、氯化锌、硫酸锌、硬脂酸锌中的一种或一种以上的混合物。由于市售外消旋乳酸水溶液含有10 15。％的游离水分和其他杂质如糖类、乳酸自聚体等，直接聚合将得不到有价值的产物，且产物中的杂质较多， 因此聚合前需进行提纯处理。本专利技术的外消旋乳酸可由价格低廉的市售外消旋 乳酸水溶液经过如下提纯处理得到将外消旋乳酸(D， L-LA)水溶液在真空度为0.1 10kPa，温度为60 90"C条件下，减压蒸馏1 5h，得到预除水外消 旋乳酸，然后将预除水外消旋乳酸快速升温至140 190°C，在0.1 10kPa下 减压蒸馏，收集馏分，即得到所需的外消旋乳酸。为使外消旋乳酸在熔融聚合的初期过程中不至于过多地被蒸馏出来，应采 用逐步升温的方法在1 6小时内从室温逐步升温至140 190°C，并在温度 达到125°C时减压至0.1 10kPa。优选过滤为减压抽滤。所述的干燥为真空干燥或常温自然晾干或低于60°C的热空气干燥。 由上述方法所制得的载药用聚外消旋乳酸重均分子量在4000 30000之 间，分子量分布指数为1.2 5.5。本专利技术与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果(1) 本专利技术可采用价格低廉的市售外消旋乳酸水溶液作为原料，可大大 降低聚乳酸的合成成本；(2) 本专利技术对市售外消旋乳酸水溶液进行预除水处理和减压精馏处理， 有效去除了市售外消旋乳酸水溶液中所含的游离水分和不利于提高聚合度的 少量杂质，使得后续的聚合过程稳定可控；(3) 本专利技术采用无毒或低毒的锡类化合物或锌类化合物作为催化剂，通 过熔融縮聚的方法进行合成，其合成工艺简单、产率较高(60 80%)、产物 纯净、分子量及其分布较为稳定可控；(4) 本专利技术合成工艺流程简单，设备投资低，适合于工业化生产；(5) 本专利技术所合成的PDLLA已用作药物输送的载体，制成药物缓释膜 和缓释微球。通过对本专利技术所合成的不同分子量的PDLLA的载药和体外释放 特性进行研究，发现本专利技术所合成的PDLLA具有良好的载药特性和药物缓释 特性。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进--步详细的描述，但专利技术的实施方式不限于此。实施例1按外消旋乳酸催化剂(辛酸亚锡)有机溶剂(三氯甲烷)极性溶剂(甲 醇)的重量比为100: 0.5: 150: 700的配比备料；然后将lOOg外消旋乳酸与0.5g辛酸亚锡在1500ml带有机械搅拌和减压蒸馏装置和油浴加热装置的三口 烧瓶中混合均匀，在4h内由室温逐步升温至150°C，当温度达到125。C时， 开始减压至O.lkPa，继续升温至温度达到150。C后，在150。C、 O.lkPa条件下 熔融缩聚9h，聚合结束后，待产物冷却，加入150g三氯甲烷，充分溶解后加 入500g甲醇，析出白色沉淀，将沉淀产物减压抽滤并用200g甲醇洗涤，得到 白色滤饼。将滤饼在40。C、 O.lkPa下真空干燥12h，得到66g白色粉末状产物 即聚外消旋乳酸(PDLLA)，产率为66%。所制得的聚外消旋乳酸釆用美国产 Waters 1515 Breeze GPC凝胶色谱仪测定产物的分子量及分子量分布，以四氢 呋喃作为流动相，流动速率为lml/min，色谱柱柱温为40°C;本实施例所制得 的聚外消旋乳酸的重均分子量为1.95X 104,分子量分布系数为1.4。采用溶剂挥发法制备了以本实施例所制得的PD本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载药用聚外消旋乳酸的合成方法，包括如下步骤：首先按外消旋乳酸∶催化剂∶有机溶剂∶极性溶剂的重量比为１００∶０．１～２．０∶１００～５００∶２００～１０００的配比备料；然后将外消旋乳酸与催化剂混合均匀，升温至１４０～１９０℃，在１４０～１９０℃、０．１～１０ｋＰａ下熔融聚合４～２４小时，待产物冷却后，加入有机溶剂溶解，然后加入极性溶剂沉淀，沉淀产物过滤后所得滤饼用极性溶剂洗涤后干燥即得到所述的载药用聚外消旋乳酸；所述有机溶剂为三氯甲烷或丙酮或四氢呋喃；所述极性溶剂为甲醇、乙醇或水。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林雅铃，张安强，王炼石，
申请(专利权)人：华南农业大学，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]