胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体公开了胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途。本发明专利技术建立OVA诱导的小鼠哮喘动物模型，通过整体动物实验与离体气管实验等研究方法对胡黄连素硝酮的抗炎、抗氧化与舒张气管作用进行研究。试验结果证实，胡黄连素硝酮能明显改善哮喘模型小鼠的肺组织炎症及其所致肺组织损伤、抑制炎症细胞因子的产生，降低肺湿/干重比值与肺通透指数。提高肺组织匀浆中超氧化物歧化酶与谷胱甘肽的水平，降低脂质过氧化产物丙二醛的水平，改善肺部氧化应激状态。降低离体气管平滑肌张力，改善气管痉挛。本发明专利技术的胡黄连素硝酮可作为活性成分，与药物学上可接受的载体或赋形剂制备防治哮喘的药物组合物。

Use of Hu berberine and nitrate in preparing medicine for preventing and treating asthma

The invention belongs to the technical field of medicine, and particularly discloses the use of Hu berberine and nitrate in the preparation of medicine for preventing and treating asthma. The present invention establishes an animal model of OVA induced asthma in mice, and studies the anti inflammation, antioxidation and relaxing trachea effect of Hu Dan and Luo Tong through the integral animal experiment and the trachea experiment in vitro. The test results confirmed that inhibition of inflammatory cytokine production in lung tissue inflammation and lung tissue injury, apocynin nitrone can significantly improve the mouse models of asthma, reduce lung wet / dry weight ratio and lung permeability index. Improve the levels of SOD and GSH in lung tissue, reduce the MDA content of lipid peroxidation products, and improve the oxidative stress status in lung. Reduce the tension of isolated tracheal smooth muscle and improve the spasm of trachea. The invention of apocynin nitrone as active ingredient, pharmaceutical compositions and carrier or excipient preparation in the prevention and treatment of asthma pharmaceutically acceptable.

【技术实现步骤摘要】
胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途
本专利技术属于医药
，具体涉及胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途。
技术介绍
哮喘(asthma)是一种以多种细胞和细胞因素起作用的慢性气道炎症，是一种由外源蛋白致敏和激发产生过敏性炎症的疾病，常见症状主要有气喘、气短、胸闷、咳嗽等，主要的临床特征包括可逆性的气流阻塞、肺和支气管的高反应性、气道炎症。哮喘的发病机制较为复杂，辅助性T细胞的应答、气道炎症细胞因子的分泌、各种触发因素、遗传因素、氧化应激等都有参与其中。哮喘症状一般在夜间或凌晨发作和加重，患者可在几分钟内发病，发作时严重影响患者的生活质量。患者在哮喘发作时，会出现呼吸急促，严重时还会出现呼吸困难、低血氧症等。哮喘患者的发病率在逐渐增加，全球的数量已超过3亿。目前治疗哮喘的临床用药主要有吸入型糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂等。这些药物仅改善哮喘症状，不能治愈，而且长期服用还会出现副作用。如吸入型糖皮质激素虽然具有抗炎和免疫抑制作用，但只能以小剂量进行长期治疗，长期使用会出现水钠潴留，一旦停药后极易出现停药反应。β2受体激动剂可以松弛平滑肌、降低血管通透性、减轻气道粘膜下水肿，缓解哮喘症状，但本类药物没有抑制气道内炎症的作用，而且长期、单一应用β2受体激动剂可造成细胞膜β2受体的下调，出现耐药现象。白三烯调节剂作用不及糖皮质激素，临床上多与糖皮质激素进行联合用药。近年来，从中药胡黄连提取的活性成分胡黄连素逐渐成为呼吸疾病治疗药物研究的一个热点。胡黄连素(Apocynin)，化学名为3-甲氧基-4-羟基-苯乙酮，分子式为C9H10O3，结构如下胡黄连素是一个非常有效的抗氧化剂和抗炎剂，能选择性抑制人类中性粒细胞活性氧(ROS)释放。胡黄连素可从中药胡黄连的根部分离得到，它也广泛存在于多种植物中。研究发现，胡黄连素在许多涉及氧化应激损伤和炎症反应的疾病中发挥治疗作用，如哮喘、急性肺损伤、关节炎、缺血性脑中风等。中草药胡黄连早年已用于哮喘与肺损伤的治疗，研究发现其有效成分胡黄连素可抑制TNF-α诱导的人呼吸道上皮细胞产生的多种炎症因子，从而起到抗炎作用(HouserKR,JohnsonDK,IshmaelFT.Anti-inflammatoryeffectsofmethoxyphenoliccompoundsonhumanairwaycells[J].Journalofinflammation.2012,9:6.)。对臭氧暴露的轻度哮喘患者，吸入给予胡黄连素可明显缓解气道对乙酰甲胆碱的高反应性及其导致的气道狭窄(PetersEA,HiltermannJT,StolkJ.Effectofapocyninonozone-inducedairwayhyperresponsivenesstomethacholineinasthmatics[J].Freeradicalbiology&medicine.2001,31(11):1442-1447.)。在人II型肺泡上皮细胞(A549)中，胡黄连素可通过增加谷氨酰半胱氨酸合成酶的活性而增加细胞内谷胱甘肽的合成，这一作用部分地与转录因子AP-1的激活有关(LapperreTS,JimenezLA,AntonicelliF,DrostEM,HiemstraPS,StolkJ,MacNeeW,RahmanI.ApocyninincreasesglutathionesynthesisandactivatesAP-1inalveolarepithelialcells[J].FEBSletters.1999,443(2):235-239.)。胡黄连素还可减轻大鼠在体肺灌流模型中脂多糖诱导的肺损伤，及其所致炎症反应、凋亡和核因子NF-κB的上调与活化(ChianCF,ChiangCH,Yuan-JungC,ChuangCH,LiuSL,Yi-HanJ,ZhangHB,RyuJH.Apocyninattenuateslipopolysaccharide-inducedlunginjuryinanisolatedandperfusedratlungmodel[J].Shock.2012,38(2):196-202.)。研究还发现，胡黄连素可剂量依赖性地减轻BALB/c小鼠的关节炎症状，起到改善浮肿，抑制TNF-α、IL-1β等致炎因子的产生、T细胞介导的免疫反应以及降低血管通透性等作用(PandeyA,KourK,BaniS,SuriKA,SattiNK,SharmaP,QaziGN.Ameliorationofadjuvantinducedarthritisbyapocynin.PhytotherapyResearch,2009,23(10):1462-1468.)。腹腔注射胡黄连素能有效降低线栓法造成的SD大鼠脑缺血后的梗死率(TangLL,YeK,YangXF,ZhengJS.Apocyninattenuatescerebralinfarctionaftertransientfocalischaemiainrats.JournalofInternationalMedicalResearch.2007,35(4):517-522.)。胡黄连素可以通过阻断NADPH氧化酶的亚基，特异性抑制NADPH氧化酶活性，进而抑制其产生超氧阴离子，从而起到清除氧自由基，抑制机体ROS产生的作用。这可改善相关疾病的氧化应激状态与炎症反应等，显示出一定的治疗作用，但胡黄连素的治疗效果通常具有一定的局限性。本领域技术人员一直致力于胡黄连素的结构修饰与活性研究，设计合成了若干胡黄连素衍生物，专利号为ZL200610037302.1(胡黄连素的衍生物及其制备方法和应用)和专利号为201010185981.3(胡黄连素衍生物及其制备与应用)的专利中设计合成了若干胡黄连素衍生物。N-叔丁基-α-苯基硝酮(N-tert-Butyl-α-Phenylnitrone，PBN)为一个有效的自由基清除剂和抗氧化剂，常被用来修饰其他化合物以增强其抗氧化性能，所获得的衍生化产物一般可以保持母体的原有效果，又可以增强母体的抗氧化活性。综上，现有哮喘治疗药物尚有不足之处有待改进，哮喘以慢性炎症为主要治疗目标之一，炎症与氧化应激密切相关，不少研究从抗氧化角度寻找哮喘治疗药物。中药胡黄连的有效成分胡黄连素不但具有抗氧化活性同时具有抗炎作用，但其药效有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有治疗哮喘药物存在的不足之处，提供一种胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途。胡黄连素原料易得、来源丰富，与硝酮偶联得到的胡黄连素硝酮显示出抗氧化与抗炎双重作用，具有显著的哮喘防治作用。本专利技术目的通过以下技术方案实现：式(I)所示结构的胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途，所述药物是以胡黄连素硝酮为活性成分，加上药学上可接受的载体或赋形剂制备而成的药剂。本课题组设计合成的化合物经过活性筛选，证明胡黄连素硝酮衍生物的生物活性优于母体化合物胡黄连素。因此，本专利技术重点研究胡黄连素硝酮衍生物对哮喘的治疗作用。通过研究发现，胡黄连素硝酮减少肺泡灌洗液中炎细胞的数量，抑制肺泡灌洗液中炎症细胞因子的增高，改善肺组织炎症本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如式(I)所示的胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途，

【技术特征摘要】
1.结构如式(I)所示的胡黄连素硝酮在制备防治哮喘药物中的用途，2.根据权利要求1所述的用途，...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋杰，李沙，丘智峰，高瑞涛，张志坚，藕洋，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：广东,44