一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类药根碱衍生物盐酸盐，包括衍生物I和II；本发明专利技术还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法，S1、取代衍生物I的制备；S2、取代衍生物II的制备；本发明专利技术中，所得部分化合物的抑制活性与阳性药物他克林相当，其在单浓度1×10

Preparation method and application of root alkaloid derivative hydrochloride

The present invention discloses a kind of jatrorrhizine hydrochloride derivatives, including derivatives I and II; the invention also provides a preparation method of jatrorrhizine hydrochloride derivatives, S1 and I substituted derivatives were prepared; S2, II substituted derivatives were prepared; the present invention, the inhibitory activity and positive drug compounds obtained tacrine, the concentration of 1 * 10 single

【技术实现步骤摘要】
一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用
本专利技术涉及化学制药
，尤其涉及一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。
技术介绍
伴随着世界上老龄人群持续的增加,老年痴呆患者的数量不断上升,研究与开发预防与治疗老年痴呆药己成为医药界的焦点问题.抑制乙酰胆碱酯酶的活性可以明显改善和缓解病人的症状,在过去的数十年中乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究不断发展并且也成功开发了一些乙酰胆碱脂酶的抑制剂,乙酰胆碱酯酶抑制剂是FDA唯一允许作为治疗老年痴呆症的药物,有4种药物获得FDA许可,分别为:Tacrin(他克林)Donepezil(多奈哌齐)、Rivastigmine(利斯的明)、Galantamine(加兰他敏),上述4种应用于临床的AChE抑制剂大多存在半衰期短、较严重的外周胆碱能系统副作用等缺点,不利于患者长期服用。从天然产物中寻找和发现新的乙酰胆碱脂酶抑制剂是现在研究的热点。药根碱是从黄连等中药材中提取得到的一种天然异喹啉生物碱，具有显著的生理活性，促进胃肠动力作用，降血糖作用，药根碱对肾上腺素a受体的阻断作用，清除自由基和抗氧化性，抗菌、消炎、抗疟作用，抗HIV、抗诱变、细胞毒活性等多种生理活性，,有关药根碱及其衍生物对乙酰胆碱脂酶的抑制活性未见报道，我们提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。
技术实现思路
本专利技术提出了一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法和应用。本专利技术提出的一种药根碱衍生物，包括取代衍生物I和II；I的结构式为；II的结构式为；其中通式I中的R1为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；其中通式II中n为2-12；R2为1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、-N（CH3)2、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-N（CH3)2、哌啶基、吗啡啉基。本专利技术还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：S1、取代衍生物I的制备：提供以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式III所示的化合物与1，2，4三唑在温度20～60℃、碳酸钾或氢化钠碱性条件下反应，制得通式IV所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体IV与结构式如V所示的化合物在温度90～120℃反应，即制得取代衍生物I；S2、取代衍生物II的制备：提供；以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与S2中VI所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式VII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、HN（CH3)2，哌啶、吗啡啉在温度20～80℃，碳酸钾碱性条件下反应，即制得通式II所示的药根碱衍生物。本专利技术还提出一种药根碱衍生物的一种可接受的盐，其制备方法采用以下步骤：以40～80℃的甲醇或者乙醇溶剂，将通式I、II所示的药根碱衍生物与AgCl反应，即制得可接受的药根碱衍生物盐酸盐。在本专利技术中，通式III所示的化合物与1，2，4三唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1:0.5～1:1.4～3；通式IV所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1:0.9～1.3；中结构式如V所示的化合物与通式VI所示的化合物的投料摩尔比为1:2～4；通式VII所示的中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、HN（CH3)2，哌啶、吗啡啉和碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.5:2.0～2.4；通式I或II与AgCl的投料比为1:1.1～1.2。本专利技术还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的应用，通式I、II药根碱衍生物用于治疗老年痴呆其作用机制为对AChE酶的抑制。本专利技术中，本专利技术利用药物设计拼合原理，首次将药根碱与1，2，4三唑杂合，设计合成了一系列结构新颖的药根碱唑类化合物(通式I)，在药根碱3位引入不同烷基链，在烷基链末端进行N取代，得到一些列新的药根碱衍生物(通式II)，这些化合物经体外AChE酶抑制实验检测发现，对AChE酶都有一定抑制活性，所有化合物的AChE酶抑制活性均强于药根碱，其中部分化合物的抑制活性与阳性药物他克林相当，其在单浓度1×10-6mol/L对乙酰胆碱胆碱脂酶的抑制率均超过50%，并且对乙酰胆碱脂酶和丁酰胆碱脂酶的抑制作用表现出良好的选择性，从而为临床AChE酶抑制剂提供了活性较强的候选药物，可能有助于解决日趋严重的耐药性、或者降低副作用等问题。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步解说。本专利技术提出的一种药根碱衍生物盐酸盐，包括取代衍生物I和II；I的结构式为；II的结构式为；其中通式I中的R1为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；其中通式II中的n为2-12；R2为1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、-N（CH3)2、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-N（CH3)2、哌啶基、吗啡啉基。本专利技术还提出一种药根碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本专利技术的代表性实施例进行详细的描述。原料III系按照文献(中国专利CN101323594)所述方法合成。S1、取代衍生物I的制备：提供以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式III所示的化合物与1，2，4三唑在温度20～60℃、碳酸钾碱性条件下反应，制得通式IV所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体IV与结构式如V（药根碱）所示的化合物在温度90～120℃反应，即制得取代衍生物I；S2、取代衍生物II的制备：提供；以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物与通式VI所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式VII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、HN（CH3)2，哌啶、吗啡啉在温度20～80℃，碳酸钾或碱性条件下反应，即制得通式II所示的药根碱衍生物。本专利技术还提出一种药根碱衍生物可接受的盐，其制备方法采用以下步骤：以40～80℃的甲醇或者乙醇溶剂，将通式I、II所示的药根碱衍生物与AgCl反应，即制得药根碱衍生物盐酸盐。优选的，通式III所示的化合物与1，2，4三唑与碳酸钾或氢化钠的投料摩尔比为1:0.5～1:1.4～3；通式IV所示的中间体与结构式如V所示的化合物的投料摩尔比为1:0.9～1.3；优选的，中结构式如V所示的化合物与通式VI所示的化合物的投料摩尔比为1:2～4；通式VII所示的中间体与1，2，4-三唑、咪唑、哌嗪、N-甲基哌嗪、HN（CH3)2，哌啶、吗啡啉和碳酸钾或氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.5:2.0～2.4。优选的，通式I或II与AgCl的投料比为1:1.1～1.2。本专利技术还提出一种药根碱衍生物盐酸盐的应用，通式I、II药根碱衍生物盐酸盐用于治疗老年痴呆其作本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药根碱衍生物，其特征在于，包括取代衍生物I和II；I的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种药根碱衍生物，其特征在于，包括取代衍生物I和II；I的结构式为；II的结构式为；其中通式I中R1为2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2-氯、3-氯、4-氯、2，3-二氯、2，4-二氯、2，5-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯或3，5-二氯；其中通式II中n为2-12；R2为1，2，4-三唑-1-基、咪唑-1-基、-N（CH3)2、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、-N（CH3)2、哌啶基、吗啡啉基。2.一种药根碱衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、取代衍生物I的制备：提供以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将通式III所示的化合物与1，2，4三唑在温度20～60℃、碳酸钾碱性条件下反应，制得通式IV所示的中间体；再以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体IV与结构式如V所示的化合物（药根碱）在温度90～120℃反应，即制得取代衍生物I；S2、取代衍生物II的制备：提供；以乙腈或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将结构式如V所示的化合物（药根碱）与通式S1中VI所示的化合物在温度70～80℃反应，制得通式VII所示的中间体；再以乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，将该中间体与1，2，4-三唑、...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋小飞，
申请(专利权)人：贵州师范学院，
类型：发明
国别省市：贵州,52