一种在水相中微波辐射下催化合成苯并咪唑化合物的方法技术

本发明专利技术公开一种在水相中微波辐射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，其步骤如下：在反应容器中加入催化量的金属氯化物、脯氨酸锂以及取代2‑卤代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，无机碱和水，一定温度、功率下置于微波反应仪中反应，一定时间后，减压浓缩，产品经过柱层析纯化获得苯并咪唑化合物；上述步骤中金属氯化物为氯化铁、氯化钴、氯化镍或氯化铜。上述步骤中无机碱为氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或磷酸钾。上述步骤中微波反应仪中的反应温度为20－200 ℃。本发明专利技术是一种环境友好，操作简便，安全便宜，高效的制备苯并咪唑化合物的方法。与现有技术相比，此方法反应条件温和、操作简单、产率高，安全，成本低廉，环保。

Method for synthesizing benzimidazole compound under microwave radiation in aqueous phase

The invention discloses a method in aqueous phase catalytic synthesis of benzimidazole compounds under microwave radiation, which comprises the following steps: adding a catalytic amount in the reaction container of metal chloride, lithium and 2 proline substituted halogenated aniline substrate, ammonia, benzaldehyde derivatives, inorganic alkali and water, reaction temperature, reaction in the microwave power meter next, after a certain time, vacuum concentration, product after purification by column chromatography to obtain benzimidazole compounds; metal chlorides in the above steps for ferric chloride, cobalt chloride, nickel chloride and copper chloride. The inorganic bases in the steps mentioned above are sodium hydroxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide or potassium phosphate. The above steps in the reaction temperature in microwave reactor is 20 to 200 DEG C. The invention relates to a method for preparing benzimidazole compounds with friendly environment, simple operation, safety, cheapness and high efficiency. Compared with the prior art, the method has the advantages of mild reaction condition, simple operation, high yield, safety, low cost and environmental protection.

【技术实现步骤摘要】
一种在水相中微波辐射下催化合成苯并咪唑化合物的方法
本专利技术公开了苯并咪唑化合物制备的方法。即采用取代2-卤代苯胺、苯甲醛衍生物、氨水为原料，以水溶性铜盐为催化剂，引入微波作为辅助合成手段，高效催化快速制备苯并咪唑化合物的方法。
技术介绍
苯并咪唑作为含氮稠杂环化合物的一类，在有机化学领域有着一定的特殊地位，具有抗癌、抗真菌、抗病毒、抗寄生虫、质子泵抑制剂、抗高血压等作用。该类化合物其自身特有的结构特性、反应活性、生物活性及其它优良特性，其被认为是一类重要的药物中间体。这是因为，一方面苯并咪唑衍生物是许多新型药物的有效成分，如：克敏唑(抗组胺药)、乙硝静(强镇痛药)、氯苄甲咪唑(解痉剂和抗真菌药)等都属于这类衍生物；另一方面作为含氮的富电子体系，它可以与含空轨道的过渡金属离子形成络合物，从而在某些氧化反应和水解反应中具有催化功能。因此，围绕苯并咪唑衍生物的设计、合成、生物活性作用以及催化等应用研究一直是比较活跃的领域。同时，在最近几年耐药性已成为一个全球性的重大课题，人们迫切地期望研发出新作用机理的药物以解决日益严重的耐药性问题。已有研究表明：苯并咪唑类活性分子是通过抑制微生物的DNA的转录、复制或者是阻碍其重要代谢产物的生成，从而影响微生物正常生命循环而发挥抑菌作用；特别是最新研究揭示苯并咪唑类衍生物的新作用机制是抑制细胞分裂。因此合成具有苯并咪唑结构的化合物对新药的开发和解决耐药性问题都有着十分重要的意义。近年来，为适应绿色化学的要求，研究人员不断努力开发更加高效且环境友好的新合成方法。文献报道的合成苯并咪唑化合物方法主要有以下几种：（1）利用邻苯二胺和醛类化合物为原料合成苯并咪唑类化合物。（2）用邻苯二胺和芳香异硫氰酸酯在二氯甲烷中，催化剂存在的情况下，室温反应12h合成苯并咪唑类化合物。（3）在室温下用邻氟取代硝基苯合成含硫和含氧的取代苯并咪唑。（4）以邻硝基苯胺和醛类化合物为原料，用Na2S204为还原剂，微波辐射下一锅合成苯并咪唑类化合物。目前报道的苯并咪唑化合物的合成方法各有优缺点，或多或少由于原料获取困难、部分试剂毒害大、反应条件剧烈、产物效率不高和环境污染严重，使用受到限制。因此，寻求简便、高效、绿色环保的苯并咪唑合成方法是其在应用过程中急需解决的问题。目前已知的苯并咪唑化合物的合成反应都是在有机溶剂中进行。从成本和环保的角度考虑,使用绿色低毒的铜催化剂来实现苯并咪唑衍生物的合成具有十分吸引人的前景，其次从绿色化学的角度,应用环保溶剂，尤其用经济环保的水代替有机溶剂参与反应是非常有必要的，这样可避免使用有机溶剂所造成环境污染，再则考虑到微波辅助合成方法具有反应时间短、产率高以及环境友好等优点，因此寻求在微波条件下使用简便、高效的铜催化体系用于水相中制备苯并咪唑化合物是十分诱人。本专利技术中公开了合成苯并咪唑化合物的方法。即采用取代2-卤代芳胺、苯甲醛衍生物、氨水为原料，以铜盐为催化剂，引入微波作为辅助合成手段在水相中高效催化快速制备苯并咪唑化合物的方法。与现有技术中所述方法相比，此体系反应条件洁净、操作简单、产率高，安全，成本低廉，环保。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种在水相中微波辐射下催化制备苯并咪唑化合物的方法，更详细地说是在纯水相中微波辐射下催化剂催化取代2-卤代苯胺、苯甲醛衍生物和氨水合成苯并咪唑化合物的方法。实现本专利技术的技术方案如下：本专利技术所述的一种在水相中微波辐射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化学反应式（A），其具体步骤如下：在反应容器中加入催化量的金属氯化物、脯氨酸锂以及取代2-卤代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，无机碱和水，一定温度、功率下置于微波反应仪中反应，一定时间后，减压浓缩，产品经过柱层析纯化获得苯并咪唑化合物；其中R1为4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羟基，甲氧基或甲酸乙酯基；R2为2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基或氰基；X为Br或I。上述步骤中催化剂MClX为氯化铁、氯化钴、氯化镍或氯化铜，优选为氯化铜。上述骤中所加入的脯氨酸锂是作为辅助催化剂。上述步骤中催化剂的使用量为取代2-卤代苯胺的0.1－0.5倍，优选为0.05倍至0.2倍。上述步骤中脯氨酸锂辅助催化剂的使用量为取代2-卤代苯胺的0.1－0.5倍，优选为0.05倍至0.2倍。上述步骤中无机碱为氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾或磷酸钾，其用量为取代2-卤代苯胺的1－10倍，优选为2至5倍。上述步骤中带有R基团的取代2-卤代苯胺的浓度为0.1－0.9mol/L，优选为0.3至0.4mol/L；所述的氨水浓度为12mol/L。上述步骤中微波反应仪中的反应温度为20－200℃，优选为60－150℃。上述步骤中微波反应仪中的反应时间为10－30分钟，优选10－15分钟。上述步骤中微波反应仪中的功率为10－200W,优选100－200W。具体地说，实现本专利技术的技术方案为：本专利技术是反应底物取代2-卤代苯胺、苯甲醛衍生物、氨水为原料，在催化剂和碱的作用下微波辅助反应而成，反应式如下：所述目的催化剂为氯化铁、氯化钴、氯化镍或氯化铜，优选CuCl2/脯氨酸锂或NiCl2/脯氨酸锂，更优选CuCl2/脯氨酸锂，其中CuCl2、NiCl2为催化剂，脯氨酸锂为辅助催化剂。根据本专利技术，底物（I）为取代2-卤代苯胺，可在此水相反应体系中合成苯并咪唑化合物。(I)上式（I）其中R1为4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羟基，甲氧基，甲酸乙酯基。X为卤素原子Br、I。底物（Ⅱ）为苯甲醛衍生物（Ⅱ）上式（Ⅱ）其中R2为2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基，氰基。所得产物（Ⅲ）,其中R1为4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羟基，甲氧基，甲酸乙酯基；R2为2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基，氰基。（Ⅲ）反应体系在无机碱或有机碱存在下实施，优选无机碱。无机碱可为氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸铯、氟化钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、丁酸钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊酸钠，有机碱可为三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺。优选使用氢氧化钠、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钾、磷酸钾。所述的取代2-卤代苯胺的浓度为0.1－0.9mol/L，优选为0.3至0.4mol/L。基于1摩尔取代2-卤代苯胺（I）为标准，所述碱的用量为1至10摩尔，优选为2至5摩尔，更优选为2摩尔。在本专利技术的优选方案中，基于1摩尔取代2-卤代苯胺（I）为标准，催化剂的使用量为0.01摩尔至0.5摩尔，优选0.1摩尔至0.4摩尔，更优选为0.05至0.2摩尔。在本专利技术的优选方案中，基于1摩尔取代2-卤代苯胺（I）为标准，辅助催化剂的使用量为0.01摩尔至0.5摩尔，优选0.1摩尔至0.4摩尔，更优选为0.05至0.2摩尔。所述的氨水浓度可以是本领域常规的量和浓度值，本专利技术优选为12mol/L。在微波合成仪中反应温度为20－200℃,优选60－150℃的条件下实施。在微波合成仪中反应时间为10－30分钟，优选10本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种在水相中微波辐射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化学反应式（A），其具体步骤如下：在反应容器中加入催化量的金属氯化物、脯氨酸锂以及取代2‑卤代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，无机碱和水，一定温度、功率下置于微波反应仪中反应，一定时间后，减压浓缩，产品经过柱层析纯化获得苯并咪唑化合物；

【技术特征摘要】
1.一种在水相中微波辐射下催化合成苯并咪唑化合物的方法，如化学反应式（A），其具体步骤如下：在反应容器中加入催化量的金属氯化物、脯氨酸锂以及取代2-卤代苯胺底物，氨水，苯甲醛衍生物，无机碱和水，一定温度、功率下置于微波反应仪中反应，一定时间后，减压浓缩，产品经过柱层析纯化获得苯并咪唑化合物；其中R1为4、5位取代的甲基、乙基、丙基、丁基、硝基、Cl、F、乙酰基，羟基，甲氧基或甲酸乙酯基；R2为2、3、4位取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、硝基、Cl、Br、甲氧基或氰基；X为Br或I。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中催化剂MClX为氯化铁、氯化钴、氯化镍或氯化铜，优选为氯化铜。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体步骤中所加入的脯氨酸锂是作为辅助催化剂。4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于具体步骤中催化剂的使用量为取代2-卤代苯胺的0.1－0.5倍，优选为0.05倍至0....

【专利技术属性】
技术研发人员：柯方，张鹏，许建华，吴雯，郑宇，吴丽贤，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：福建,35