一种交联聚合物及其应用制造技术

＊＊＊ 一种从病人体内除去胆汁盐的方法，包括给病人服用治疗有效量的以下物质：ａ）一个或多个高交联聚合物，其特征是重复单元选自本质上含有（１）、（２）、（３）：（ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］，（４）：（ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］及其盐和共聚物，其中ｎ是整数，且每个Ｒ独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；和ｂ）至少一个烷基化试剂的反应产物。反应产物的特征在于：（ｉ）在所述重复单元中至少有一些氮原子未与所述烷基化试剂反应；（ｉｉ）重复单元中有不超过１０ｍｏｌ％的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元；（ｉｉｉ）反应产物无毒并且一旦食入便是稳定的。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术的
技术介绍
本专利技术涉及从病人体内除去胆汁盐。胆汁酸的盐类作为清除剂溶解并随后辅助消化饮食中的脂肪。胆汁酸是胆汁盐的前体，是由胆固醇衍生的。在消化中，胆汁酸可以在空肠中被动吸收，或对于偶合的初级胆汁酸，可以在回肠中通过主动转运而再吸收。未通过主动转运而再吸收的胆汁酸在远回肠和大肠中经细菌作用而去偶合和脱羟基。胆汁酸从肠中的再吸收保存了血流中的脂蛋白胆固醇。相反，血中胆固醇水平可以通过减少胆汁酸的再吸收而降低。一种减少再吸收胆汁酸数量的方法是口服螯合胆汁酸而自身并不被吸收的化合物。螯合的胆汁酸随后被细菌作用降解或被排出。很多胆汁酸螯合剂，与亲水性胆汁酸的结合比与偶合的初级胆汁酸(如偶合的胆汁和鹅胆酸)的结合更快。而且，回肠中的主动转运使得相当数量的螯合的偶合初级胆汁酸被解吸并进入游离胆汁酸池而被再吸收。此外，可安全地摄入的螯合剂量是有限的。结果，使用螯合剂降低血中胆固醇水平的效力也是有限的。在病人体中螯合和清除胆汁盐(如，胆酸盐，甘胆酸盐，甘鹅胆酸盐，牛磺胆酸盐，和脱氧胆酸盐)可用于降低病人的胆固醇水平。由于胆汁盐的生物前体是胆固醇，则在胆固醇代谢为胆汁盐的同时就伴随有病人的胆固醇的被降低。当摄入胆甾酪胺，一种聚苯乙烯/二乙烯基苯铵离子交换树脂时，则通过消化道消除胆汁盐。这种树脂口感差，又是砂粒质的并可引起便秘。急需的是(全部地或部分地)克服这些缺点和/或具有改进的胆汁盐螯合特性的树脂。本专利技术的目的本专利技术涉及发现一类新的离子交换树脂，该树脂具有改进的胆汁盐螯合特性和较少或没有砂粒质，因此改进了组合物的口味。该树脂含有交联聚胺，其特征为一个或多个亲水取代基，及可选择地有一个或多个含季铵的取代基。总体而言，本专利技术涉及树脂及其从病人体内清除胆汁盐的用途，包括给病人服用治疗有效量的下列物质(a)一个或多个交联聚合物，其特征为具有下列重复单元 (NR-CH2CH2)n(3)(NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2)n(4)其中n是整数，且每个R独立地为H或取代或未取代的烷基(如C1-C8烷基)，及其盐和共聚物，与b)至少一个烷基化试剂的反应产物，该反应产物的特征在于(i)所述重复单元中至少有一些氮原子未与烷基化试剂反应；(ii)所述重复单元中最多有10mol％的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元；和(iii)反应产物优选无毒和一旦摄入则是稳定的。合适的取代基包括季铵，胺，烷基胺，二烷基胺，羟基，烷氧基，卤原子，甲酰胺，磺酰胺和羧酸酯。在优选的方法中，反应产物化合物(a)的聚胺是通过多功能交联剂交联的，交联剂的用量是总重量或单体加交联剂重量的0.5-25％，更优选2.5-20％(最优选1-10％)重量。优选的交联剂是表氯醇，因其易得且价廉。表氯醇还有分子量低和高亲水性的优点，可增加聚胺的水膨胀性和胶体特性。本专利技术也涉及基于上述反应产物的组合物。本专利技术提供从病人体内清除胆汁盐的有效治疗方法(因此而降低病人胆固醇水平)。组合物是无毒的并且当食入治疗有效量时是稳定的。从下面对优选方案的叙述和权利要求书中可以明显地看出本专利技术的其它特性和优点。本专利技术的技术方案组合物优选的反应产物是包括一个或多个具有本专利技术概述中提出的分子式的交联聚合物，及一个或多个烷基化试剂的产物。聚合物是交联的。交联水平使聚合物是完全不溶的，因此而限制烷基化产物仅在肠道有活性。因此，组合物的活性是非全身性的并且降低了在病人体内的副作用。“无毒的”是指当食入治疗有效量的组合物时既没有有害的反应产物也没有有害的离子通过离子交换而释放至人体内。交联聚合物使聚合物基本上不被吸收。当聚合物以其盐被服用时，优选的阳离子性平衡离子能降低在病人体内的不利影响，特别是下面所述的。“稳定的”是指当摄入治疗有效量的反应产物时，该产物在体内既不溶解也不降解形成潜在的有害副产物，并且基本上保持完整以转运物质至体外。“盐”是重复单元中的氮基被质子化而产生带正电荷的氮原子并与带负电荷的平衡离子相联。“烷基化试剂”是与交联聚合物反应，产生一个与聚合物中一个或多个氮原子共价键键合的烷基或其衍生物(如，取代烷基，例如芳烷基，羟烷基，烷基铵盐，烷基酰胺，或其混合物)的反应剂。优选的聚合物的实例具有的特征为下式的重复单元 或其盐或其共聚物，其中X是0或1-4的整数。优选的聚合物的第二个实例具有的特征为下式的重复单元(NH-CH2CH2)n(6)或其盐或其共聚物。优选的聚合物的第三个实例具有的特征为下式的重复单元(NH-CH2CH2-NH-CH2CH2-NH-CH2CHOH-CH2)n(7)或其盐或其共聚物。聚合物优选在烷基化之前先交联。合适的交联剂实例包括丙烯酰氯，表氯醇，丁二醇二环氧甘油醚，乙二醇二环氧甘油醚，琥珀酸二甲酯。交联剂的用量一般为交联剂和单体总重量的0.5-25％重量，优选2.5-20％重量，或1-10％重量。通常，与胺聚合物反应的交联的用量要足以产生0.5％至20％的胺。在优选方案中，大约有0.5％至6％的胺基与交联剂反应。聚合物的交联可以通过聚合物与适宜的交联剂在碱性水溶液中于大约25℃反应约18小时以至形成胶体来完成。然后将胶体与水混合并掺合形成粒状的固体。将粒状固体用水洗涤然后在适宜的条件下干燥，如在大约50℃的温度下保持约18小时。烷基化包括聚合物上的氮原子与烷基化试剂(其也许含有另外的氮原子，如以酰胺基或铵基形式存在)之间的反应。此外，与烷基化试剂反应的氮原子抵抗多次烷基化且不形成季铵离子，这样，在烷基化反应之后最多不超过10mol％的氮原子形成了季铵离子。优选的烷基化试剂为式RX，其中，R是C1-C20烷基(优选C4-C20)，C1-C20羟烷基(优选C4-C20羟烷基)，C7-C20芳烷基，C1-C20烷基铵(优选C4-C20烷基铵)，或C1-C20烷基酰胺(优选C4-C20烷基酰胺)基，且X包括一个或多个亲电离去基团。“亲电离去基团”是指在烷基化反应中被交联聚合物中的氮原子置换的基团。优选的离去基实例包括卤化物，环氧，甲苯磺酸盐，和甲磺酸盐基。对于如环氧基，烷基化反应使三元氧环开环。烷基化试剂的优选实例包括C1-C20烷基卤(如卤代正丁基，卤代正己基，卤代正辛基，卤代正癸基，卤代正十二烷基，卤代十四烷基，卤代十八烷基，和它们的混合物)；C1-C20二卤代烷(如，1，10-二卤代癸烷)；C1-C20羟烷基卤(如，11-卤代-1-十一烷醇)；C1-C20芳烷基卤(如卤化苄)；C1-C20烷基卤化铵盐(如(4-卤代丁基)三甲铵盐，(6-卤代己基)三甲铵盐，(8-卤代辛基)三甲铵盐，(10-卤代癸基)三甲铵盐，(12-卤代十二烷基)三甲铵盐和它们的混合物)；C1-C20烷基环氧铵盐(如缩水甘油丙基)-三甲铵盐)；和C1-C20环氧烷基酰胺(如N-(2，3-环氧丙烷)丁酰胺，N-(2，3-环氧丙烷)己酰胺，和它们的混合物)。特别优选的是聚合物与至少两个烷基代试剂反应，烷基化试剂可同时加入或先后加放到聚合物中。在优选的实例中，一个烷基化试剂是RX且其中R是C1-C20烷基而X包括一个或多个亲电离去基(如烷基卤)，另一个烷基化试剂为式R’X，其中R’是C1-C20烷基铵基且X则包括一个或多个亲电离去基(如卤代烷基铵盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从病人体内除去胆汁盐的方法，包括给所述病人服用治疗有效量的下列物质的反应产物： ａ）一个或多个交联聚合物其特征为重复单元选自含有 ＊＊＊ （１） ＊＊＊ （２） （ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ （３） （ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ＮＲ－ＣＨ↓［２］ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ （４） 及其盐和共聚物，其中ｎ是整数并且每个Ｒ独立地为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基；和 ｂ）至少一个烷基化试剂， 所述反应产物的特征在于： （ｉ）在重复单元中至少有一些氮原子未与所述的烷基化试剂反应；和 （ｉｉ）在重复单元中最多有１０ｍｏｌ％的氮原子与烷基化试剂反应而形成季铵单元。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：W哈瑞曼德维里，Ⅲ，斯蒂芬兰德尔霍穆斯法利，
申请(专利权)人：基酶有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]