含N或氨基或铵基的交联聚合物的烷基化方法技术

本发明专利技术涉及一种烷基化含Ｎ或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法。根据所述方法，通过聚合和交联获得的凝胶聚合物，ａ）通过加入碱在水、有机溶剂或有机溶剂／水混合物中非必要地脱质子，ｂ）非必要地，用水、有机溶剂或有机溶剂／水混合物非必要地洗涤１或多次，然后ｃ）将一种或多种烷基化试剂在大气压或高压下在温度５至１６０℃下加入在水、有机溶剂或有机溶剂／水混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，并在短混合时间后，加入碱，和ｄ）非必要地在一个或多个洗涤步骤后借助无机酸进行再质子化，由此获得含Ｎ或氨基、铵或螺双环铵基的相应烷基化的交联聚合物。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种有效烷基化含N或氨基或铵基的聚合物的方法，该聚合物被用于例如药物中借助结合胆汁酸或胆汁酸盐降低胆固醇水平。术语烷基化是非常综合性的，作为定义，包括将烷基加入分子中。烷基化反应在化学工业中起到重要作用-特别地，它们在药物化学中具有尤其重要的作用，因为，一方面因其非常高的产品价格，因此必须确保反应效率，另一方面，由于昂贵的纯化步骤，反应中形成的副产物必须保持尽可能低。凝胶和聚合物的烷基化特别重要，不仅由于文献中描述的反应动力学例如对于均匀溶液适用，而且烷基化还会使扩散控制条件一定程度地增加。在迄今的先有技术(例如WO98/43653、WO99/33452、EP 0 909768、WO 99/34786、WO 98/29107、WO 00/32656等)中公开的烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法中，例如在用表氯醇交联的多烯丙基胺盐酸盐的烷基化中，在反应期间形成相当量的含卤素的副产物，如氯癸烷和/或chloroquat，并且在作为溶剂的甲醇与四当量氢氧化钠水溶液并用中，形成部分副产物如甲氧基癸烷和/或甲氧基quat等。迄今惯用的烷基化方法的另一缺点是不令人满意的烷基化收率和非常长的反应时间。此外，随后必须通过多次醇/NaCl洗涤或醇洗涤将相当大比例的挥发性有机杂质从聚合物或凝胶中除去。因此，本专利技术的一个目的是发现一种用于含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联凝胶或聚合物的烷基化方法，该方法确保短反应时间、高烷基化收率和形成尽可能少的副产物。令人意想不到的是，此目的可借助一种烷基化方法实现，该方法不仅包括在反应期间的最佳烷基化条件，而且包括制备要烷基化的凝胶。因此，本专利技术涉及一种烷基化含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法，其特征在于，该方法包括将由聚合和交联获得的胶凝聚合物a)通过加入碱在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中非必要地脱质子化，b)将聚合物用水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物非必要地洗涤1或多次，然后c)将一种或多种烷基化试剂在大气压或高压下在温度5至160℃下加入在水、有机溶剂或有机溶剂/水混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，并在短混合时间后，加入碱，和d)然后若需要在一个或多个洗涤步骤后借助无机酸进行再质子化，由此获得含N或氨基、铵或螺双环铵基的相应烷基化的交联聚合物。在本专利技术的方法中，将含N或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物烷基化。这些聚合物是例如WO 00/32656、WO 00/38664、WO 99/33452、WO 99/22721、WO 98/43653、US 5 624 963和US 5 496 545中描述的聚合物。用于本专利技术烷基化方法的合适聚合物特别为阳离子聚合物。该阳离子聚合物特别包括含胺N原子，如伯、仲或叔胺基或其盐，季铵基和/或螺双环铵基的那些聚合物。另一些阳离子基团包括脒基、胍基、亚氨基等。该阳离子聚合物的独特之处在于，它在生理pH值下具有正电荷。合适的阳离子聚合物的例子包括聚乙烯基胺、聚烯丙基胺、聚二烯丙基胺、聚乙烯基咪唑、聚二烯丙基烷基胺、聚乙烯亚胺等，以及包括例如在WO 00/32656，第7f页、WO 98/43653第4f页、US 5,496,545第2至4栏、US 5,624,963和WO 98/29107等中公开的重复单元的聚合物。此外，使用的聚合物是交联的。在此情况下交联甚至可在聚合期间或仅在聚合之后进行。合适的交联剂包括从已引用的参考文献已知的交联剂。这些交联剂的例子是表氯醇、丁二酰氯、乙二胺、甲苯二异氰酸酯、二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、二氯乙烷、二氯丙烷等。用于本专利技术方法的聚合物还具有负电荷抗衡离子。这些抗衡离子可为有机或无机离子或其组合。合适的抗衡离子同样包括已引用的先有技术中公开的抗衡离子。合适的无机离子的例子包括卤化物，特别是氯化物、磷酸盐、亚磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢氧化物、硝酸盐、过硫酸盐、亚硫酸盐和硫化物。合适的有机离子的例子是乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、柠檬酸二氢盐、柠檬酸氢盐、丙酸盐、丁酸盐、草酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、胆酸盐等。这些聚合物按照例如描述于WO 99/33452、WO 99/22721、WO98/43653、US 5 624 963和US 5 496 545中的先有技术制备。在聚合、交联和胶凝时间后，接着对以凝胶形式得到的聚合物进行本专利技术的烷基化。将要烷基化的凝胶非必要地预先另外粉碎或切割。同样在烷基化反应之前，将非必要切割的粗凝胶用水/碱混合物、有机溶剂/碱混合物或有机溶剂、水和碱的混合物洗涤，以致于凝胶完全或部分脱质子化存在。若合适，可不进行脱质子化，仅将非必要切割的粗凝胶用水、有机溶剂或有机溶剂和水的混合物洗涤。然而，优选将聚合物脱质子。步骤a)在温度1℃至100℃，优选5-90℃，特别优选10-40℃下，用水，优选用完全去离子水(VE-水)或溶剂或混合物，和适合脱质子化的碱进行。适宜的溶剂为C1-C10醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲亚砜(DMSO)、和六甲基磷酰三胺(HMPA)。然而，也可使用其混合物或与水的混合物。然而，优选使用C1-C10醇。在此情况下，醇可为直链或支链醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇。特别优选使用C1-C6醇，特别是甲醇、乙醇和异丙醇作为溶剂。合适的碱为氢氧化物，如NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2、NH4OH，碳酸盐如Na2CO3、K2CO3等，优选使用NaOH、KOH或NH4OH。使用的碱的量在相应的凝胶之间相差很大，并取决于抗衡离子的量。这里每mol抗衡离子加入0.1-5mol碱，优选0.5-3mol，特别优选0.7-2mol碱。如需要，也可使用更大过量的碱。通过用有机溶剂、溶剂的混合物、或水/有机溶剂的混合物，在温度1-100℃下进一步洗涤脱质子的凝胶(步骤b)，凝胶中盐的含量可大大降低。为进一步洗涤，优选使用步骤a)中使用的溶剂。步骤b)可非必要地省去，否则，将脱质子的凝胶洗涤1-8次。优选将凝胶洗涤1-3次。若合适，可完全省去步骤a)和步骤b)。然后将烷基化试剂加入在水或溶剂或溶剂混合物中搅拌的凝胶悬浮液中(步骤c)。所谓的烷基化试剂是指当它们与交联聚合物反应时，引起烷基或其衍生物如取代烷基等，共价结合到聚合物中一个或多个N原子上的试剂。在此情形下，适宜的烷基化试剂是含有与离去基团(X)键合的1-24个C原子的烷基或烷基衍生物(R)的式RX的化合物，如从已引用的现有技术中已知的。因此R为具有1-24个C原子，优选4-20个C原子的直链、支链或环烷基，或烷基衍生物，例如C1-C20-、优选C4-C20羟烷基，C7-C20芳烷基，C1-C20-、优选C4-C20烷基铵基，或C1-C20-、优选C4-C20烷基酰氨基。X是亲电性离去基团，如选自卤化物如氯化物、溴化物、氟化物、碘化物，或例如是离去基团诸如环氧基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。在此情况下，烷基化试剂可包含一个或多个离去基团。优选的烷基化试剂的例子是C1-C24烷基卤化物，如正丁基卤化物、正己基卤化物、正癸基卤化物、正十二烷基卤化物、正十四烷基卤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种烷基化含Ｎ或氨基、铵或螺双环铵基的交联聚合物的方法，其特征在于，该方法包括将由聚合和交联获得的胶凝聚合物 ａ）通过加入碱在水、有机溶剂或有机溶剂／水混合物中非必要地脱质子化， ｂ）将聚合物用水、有机溶剂或有机溶剂／水混合物非必要地洗涤１或多次，然后 ｃ）将一种或多种烷基化试剂在大气压或高压下在温度５至１６０℃下加入在水、有机溶剂或有机溶剂／水混合物中搅拌的凝胶悬浮液中，并在短混合时间后，加入碱，和 ｄ）然后若需要在一个或多个洗涤步骤后借助无机酸进行再质子化， 由此获得含Ｎ或氨基、铵或螺双环铵基的相应烷基化的交联聚合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M斯坦克，E斯坦恩文德，
申请(专利权)人：DSM精细化学奥地利NFG两合公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]