本发明专利技术公开了一种温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物及制备方法和应用。所述的三嵌段共聚物包括ＡＢＡ和ＢＡＢ型，其中Ａ段为聚Ｎ－异丙基丙烯酰胺，Ｂ段为聚甲基丙烯酸－２－羟基乙酯。该共聚物的制备过程：以Ｎ－异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸－２－羟基乙酯为单体，间－２，５－二溴己二酸二乙酯为双官能引发剂，氯化亚铜以及１，４，８，１１－四甲基－１，４，８，１１－四杂氮环十四烷作为催化体系，将各组分配制成甲醇溶液，加入到希莱克管内，液氮除去体系中的氧气，通过顺序加料在２５℃的甲醇中合成ＡＢＡ或ＢＡＢ型三嵌段共聚物。本发明专利技术的优点在于，该共聚物的ＬＣＳＴ控制在２６～３４℃，较接近人体温度，溶胶－凝胶转变时间控制在小于６０ｓ，具有良好的生物相容性，可作为血管栓塞材料。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物及制备方法和应用，属于生物医 学工程领域中的血管栓塞材料技术。
技术介绍
血管内介入治疗是治疗脑血管畸形(AVM)的重要措施之一。以往，人们一直在尝试 采用各种栓塞材料治疗脑AVM，如固体颗粒、丝线、酒精、微弹簧圈等，但由于栓塞效 果不可靠、再通率高而仅用于外科手术前栓塞，不能作为永久性栓塞。目前临床广泛应用 的液体栓塞剂是氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)，它和血液接触后能迅速发生聚合，从而起 到永久栓塞的效果。但由于它的粘附性，对浓度、注射速度和拔管时机要求较高，给操作 带来很大不便。因此对于较大的脑AVM栓塞疗效仍很不理想。近年来， 一种由美国MTI 公司开发的新型液态栓塞剂Onyx应用于临床，使脑AVM的栓塞治愈率有所提高。Onyx 是将乙烯-乙烯醇共聚合物(EVOH)溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，再加入微粒化钽粉， 使之在X线下可视。Onyx不粘导管，可以长时间缓慢注射，可达到在畸形团内的良好弥 散，縮短了对于巨大型脑AVM的治疗周期，降低了治疗费用。此外，Onyx栓塞实现了 栓塞剂对畸形团的灌注，减少了再通和复发的可能性。因此，Onyx被认为是迄今为止治 疗脑AVM的较好栓塞材料。但是，近来的研究发现DMSO有较强的血管毒性，可引起 急性血管痉挛、损伤和坏死，尤其是剂量过大、注射速度过快和浓度过高的时候。另外 DMSO对现在广泛使用的微导管都有不同程度的腐蚀作用，注射以DMSO为溶剂的栓塞 材料需要特殊的微导管，这也限制了它们的临床应用。反向温度响应性的高分子水凝胶是近年来备受瞩目的生物医用材料。这种温敏性高分 子在低温(小于低临界溶解温度，LCST)是可注射的液体，通过介入导管注射入体内后， 其水溶液在生理温度下原位凝胶化，过程中不涉及任何有毒的有机溶剂，且固化成型不受 病患部位几何形状限制，是理想的药物释放载体和组织工程支架材料，尤其是用于脑AVM 的栓塞化具有明显的优势。从文献査阅来看，尽管研究人员努力探索将温敏性聚(N—异丙基丙烯酰胺)基高分 子用于栓塞的可行性，但到目前为止仅有少数的研究报道了真正的温敏栓塞剂。曰本 的Matsumaru等最早尝试将异丙基丙烯酰胺与正丙基丙烯酰胺的无规共聚物用于兔肾 脏动脉的血管栓塞中。最近，我们研究组制备了一种基于异丙基丙烯酰胺的三元共聚 物血管栓塞材料，成功地实现了对家猪脑动脉畸形网的栓塞(中国专利技术专利ZL200510013133.3)，但是上述两种材料由于采用的是无规自由基共聚合，使得该共聚物 材料的分子结构无法被预先设计，而且共聚物分子量及分布指数不可控。此外，温敏无规 共聚物在温度超过LCST时高分子链段脱水塌陷，易沉淀出来。利用原子转移自由基聚合 (ATRP)技术可制备具有特定结构、分子量和分布可控的嵌段聚合物。以ATRP技术制 备含有温敏链段和疏水链段的共聚物，此高分子链段在水溶液中(超过临界胶束浓度以上) 自组装成胶束，当温度超过LCST，通过胶束间的贯穿聚集形成凝胶化。通过改变亲疏水 链段的比例可调控相转变温度和响应速度满足体内栓塞需要，且亲疏水链段组装成的胶束 可负载治疗药物，拓展了温敏可注射液体栓塞材料的适用范围，是异丙基丙烯酰胺的三元 无规共聚物血管栓塞材料的升级产品。涉及到本
技术介绍
的参考文献如下 Robb SA, Lee BH, McLemore R, Vemon BL. Simultaneously physically and chemically gelling polymer system utilizing a poly(NIPAAm-co-cysteamine)-based copolymer. Biomacromolecules 2007,8(7): 2294-2300. Vernon B, Martinez A. Gel strength and solution viscosity of temperature-sensitive, in-situ-gelling polymers for endovascular embolization. 1: J Biomater Sci Polym Ed. 2005,16(9):1153-1166. Matsumam, et al. Application of thermosensitive polymers as a new embolic material for intravascular neurosurgery. J. Biomater. Sci. Polymer. Edn. 1996， 7: 795-804. Li XW， Liu WG et al. Thermosensitive N隱isopropylacrylamide-N-propylacrylamide-vinyl pyrrolidone terpolymers: Synthesis, characterization and preliminary application as embolic agents. Biomaterials, 2005, 26(34): 7002-7011.刘文广，李晓卫，叶桂香，姚康德，可注射异丙基丙烯酰胺三元共聚物血栓材料制备 及应用，ZL200510013133.
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物及制备方法和应用， 该共聚物水溶液的LCST接近人体温度，具有良好的生物相容性，其制备方法简单。本专利技术是通过以下技术方案加以实现的， 一种温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物， 其特征在于，该三嵌段共聚物为ABA型或BAB型，ABA型结构式为1式所示，BAB型结构 式为2式所示，其中，A段聚合物为聚(N—异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)，在嵌段共 聚物中链段聚合度范围为40-960， B段聚合物为聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(PHEMA)， 在嵌段共聚物中链段聚合度范围为10-300。<formula>formula see original document page 6</formula>上述的温度诱导的原位凝胶化的聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯与聚(N—异丙基丙烯酰胺) 与聚甲基丙烯酸-2-羟基乙酯的三嵌段(BAB)共聚物的制备方法，其特征在于包括以下过 程'按单体异丙基丙烯酰胺、单体甲基丙烯酸-2-羟乙酯、双官能引发剂间-2,5-二溴己二酸 二乙酯、催化剂氯化亚铜和配体1，4,8,11-四甲基-1,4,8,11-四杂氮环十四烷的摩尔比为 (40-960): (10—300): 1: 2: 2的配比，首先将间-2,5-二溴己二酸二乙酯、氯化亚铜和 溶剂甲醇加入希莱克管中，经液氮冷冻，脱气，然后再通入氮气，如此反复进行冻融2 3 次脱除反应体系中的氧气，然后将异丙基丙烯酰胺、1,4,8,11-四甲基-1，4,8，11-四杂氮环十 四烷用甲醇溶解，在氮气保护下加入到希莱克管中经液氮冷冻，脱气，通入氮气，如此反 复进行冻融2 3次脱除反应体系中的氧气，25'C下真空密封，磁力搅拌反应1一12小时， 在氮气保护下，再向反应体系中加本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种温度诱导原位凝胶化的三嵌段共聚物，其特征在于，该三嵌段共聚物为ＢＡＢ型结构式为式１所示，该共聚物Ａ段为聚Ｎ－异丙基丙烯酰胺，Ｂ段为聚甲基丙烯酸－２－羟基乙酯，聚甲基丙烯酸－２－羟基乙酯段的链段长度范围为１０－３００，聚Ｎ－异丙基丙烯酰胺段的链段长度范围为４０－９６０。＊＊＊１。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘文广，代凤英，赵晓丽，陈光，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]
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