本发明专利技术涉及由至少一个咪唑基原子团Ｉｍ和至少一个疏水基团Ｈｙ所双官能化的葡聚糖和／或葡聚糖衍生物，所述原子团和所述基团各自是相同和／或不同的，并且通过一个或多个连接臂Ｒ、Ｒｉ或Ｒｈ和官能团Ｆ、Ｆｉ或Ｆｈ与葡聚糖和／或葡聚糖衍生物进行接枝或键合，还涉及包含所述葡聚糖之一和至少一种活性成分的药物组合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】双官能化多糖本专利技术涉及基于多糖的新型可生物降解的聚合物、更特别是涉及 葡聚糖。这些聚合物尤其可用于以治疗和/或预防目的而对人或动物施用活性成分(APs)。这些聚合物还可以用来强化和保护内源性的活性成 分。已经设计了这些聚合物以对应于几种应用 系统性释放AP，如蛋白质，例如胰岛素或生长激素， 局部释放AP，如生长因子，例如转化生长因子或骨成型蛋白， 体外细胞培养， 体内细胞移植， 愈合，其中APs是内源性的生长因子的。 尽管在这些领域进行了研究，但这些应用均存在许多问题。首先，在系统性释放蛋白质方面，期望在长的时间期间保持AP的浓度恒定。 实际上，例如在胰岛素的产品Lantus的情况下，浓度可能在当天期间 内变化，这可以导致高血糖。在给药生长因子(其是有效的局部治疗 剂)的情况下，主要问题之一在于使它们保持在它们的给药部位以防 止它们的系统循环，这在Seeherman的论文Cytokines and Growth Factors Reviews, 2005， 16， 329-345中进行了综述。在细胞培养的情 况下，认为提供生长因子是有利的。然而，由于这些分子在溶液中的 低稳定性，不得不大量使用这些昂贵的药剂。因此，对于使下列成为可能的药物组合物存在不能令人满意的需要 延长系统APs如胰乌素或hGH的释放时间， 在给药部位保持活性成分，例如在AP是生长因子的情况下， 限制用于细胞培养的AP、通常是生长因子的量， 促进内源性的APs的作用，尤其是在愈合的情况下。 尽管为了获得这些医学目标而进行了大量开发新型聚合物的尝试，但迄今为止，在给药领域只批准了 PLAGAs。这些聚合物在水性介 质中形成包含AP的致密固体(dense solid)。在这种情况下，AP可 以在几个星期内进行释放，这是所期望的目标之一。 一个制剂实例是 由Alkermes和Genentech开发的Nutropin Depot,用于人生长激素 的緩释(2周)，描述在专利W0 95/29664中。 然而，该方法具有许多缺点，例如 "突释"效应，也就是说，在注射之后立刻AP的大量部分 释放， PLAGA聚合物的化学分解，在固体内形成乳酸和乙醇酸，该 酸催化聚合物的分解，并且在某些情况下，催化AP的分解， 酸性的局部增加是炎症的来源。这两个现象描述在Anderson 的论文Adv. Drug Del. Rev. ， 1997， 28， 5-24中。由于这些原因，Nutropin Depot最近已经从市场上召回。Atrix在专利US 5, 990, 194中描述了名称为Atrigel的PLAGA在释放肽、亮丙瑞林的用途，其是基于有机溶剂的制剂。除了上述涉及PLAGA的问题之外，该技术具有下列缺陷 有机溶剂的注射。在Atrigel的情况下，该溶剂是在CMR化 合物之间加以分类的。 该系统由于NMP的变性作用而很难应用于蛋白质。目的是药物APs控释的其它制剂使用可交联的聚合物，但尽管进 行了许多研究努力，却没有在药物组合物中包含的生物材料可同时解 决注射能力的要求和为了控制活性成分的系统或局部释放而在给药部 位保持活性成分的要求。本专利技术涉及新型多糖，更尤其是涉及被至少一个咪唑基原子团 (radical) Im和至少一个疏水基团Hy双官能化的葡聚糖，该葡聚糖 可以满足上面的使用目的(至今还没有发现对于这种目的的解决方 案)。在官能化的多糖之中，由专利W0 99/09067已知果胶(聚半乳糖醛酸)，它的酸被胺修饰且尤其是被携带咪唑环的胺修饰。这些单官能 化的聚合物不是两亲的。被疏水基团单官能化的其它多糖对于本领域技术人员是已知的。Akiyoski等人(J. Control led Release 1998， 54， 313-320)的研究描述了用于胰岛素控释的由胆固醇修饰的普鲁兰。在专利FR 2 794 763中，Dellacherie等人描述了由C12或C18 脂族烷基链修饰的透明质酸类(hyaluronan)衍生物。该组物质也描 述在专利FR 2 781 677中，由脂肪烷基链修饰的海藻酸盐衍生物。在官能化的葡聚糖中，专利US 6 646 120所述的来自Biodex的 羧曱基葡聚糖是由为疏水基的苄胺修饰的。这些聚合物不是由咪唑基 原子团官能化的。Dellacherie等人还描述了由疏水物官能化的葡聚糖(Durand， A. 等人，Biomacromolecules， 2006， 7, 958-964.) (Durand， Alain等 人，Colloid Polym.Sci.， 2006， 284， 536-545,)，它们是通过葡聚糖 的羟基官能团与环氧化物(苯基缩水甘油醚、1，2-环氧辛烷或1，2-环 氧十二烷)的反应获得的。因此所述的聚合物不是双官能化的，并且 不具有咪唑基原子团。Bauer等人在专利US 5 750 678中描述了由d。至C"脂肪酸官能 化的葡聚糖。这些聚合物也是单官能化的。基于葡聚糖的官能聚合物的最近评述(Heinze， Thomas等人， Adv. Polym.Sci.， 2006， 205， 199-291)没有报道由疏水物和咪唑基原子团双官能化的葡聚糖。从WO 92/20349中还已知通过由亲核物质的阴离子型多糖的化学 修饰的组合物，该组合物不溶于水。组氨酸及它的一些衍生物出现在 亲核物质中，但这些聚合物是单官能的。因此，不能从现有技术中获知根据本专利技术的双官能化的多糖，更 尤其是双官能化的葡聚糖。本专利技术因此涉及由至少一个咪唑基原子团Im和至少一个疏水基 团Hy双官能化的多糖，所述原子团和所述基团是各自相同和/或不同ii的且通过一个或多个连接臂(connecting arm) R、 Ri或Rh和官能团 F、 Fi或Fh接枝或键合到多糖。在一个实施方案中，根据本专利技术的多糖选自透明质酸 (hyaluronans)，海藻酸盐，壳聚糖，聚半乳糖醛酸，硫酸软骨素， 葡聚糖，羧甲基葡聚糖和羧甲基纤维素。在一个实施方案中，根据本专利技术的多糖选自透明质酸、海藻酸 盐、壳聚糖和羧甲基葡聚糖。在一个实施方案中，根据本专利技术的多糖选自葡聚糖和羧曱基葡聚糖。本专利技术因此涉及由至少一个咪唑基原子团Im和至少一个疏水基 团Hy双官能化的葡聚糖和/或葡聚糖衍生物，所述原子团和所述基团 是各自相同和/或不同的且通过一个或多个连接臂R、 Ri或Rh和官能 团F、 Fi或Fh接枝或键合到葡聚糖和/或葡聚糖衍生物。 R表示连接臂，其由化学键或包含1至18个碳原子的链构成， 任选支化和/或不饱和的包含一个或多个杂原子，例如0、 N和/或S，当所述连接臂带有咪唑基原子团时R表示Ri，且当所述连接 臂带有疏水基团时R表示Rh， Ri和Rh相同或不同， F表示选自下列的官能团酯，硫酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲 酸酯，醚，硫醚或胺官能团，当所述官能团带有咪唑基原子团时，F表示Fi，且当所述官 能团带有疏水基团时，F表示Fh， Fi和Fh相同或不同， Im表示下式的咪唑基原子团，任选在碳之一上被d至。烷基 (Alky)取代，Hy表示选自下列基团的疏水基团.直链或支化Cs至C3。烷基，任选不饱和的和/或包含一个或多个杂原子，例如0本文档来自技高网...
【技术保护点】
由至少一个咪唑基原子团Ｉｍ和至少一个疏水基团Ｈｙ双官能化的葡聚糖和／或葡聚糖衍生物，所述原子团和所述基团各自是相同和／或不同的，且通过一个或多个连接臂Ｒ、Ｒｉ或Ｒｈ和官能团Ｆ、Ｆｉ或Ｆｈ接枝或键合到葡聚糖和／或葡聚糖衍生物，其特征在于， .Ｒ表示连接臂，其由化学键或包含１至１８个碳原子的链构成，所述链任选支化和／或不饱和的包含一个或多个杂原子，例如Ｏ、Ｎ和／或Ｓ， 当所述连接臂带有咪唑基原子团时，Ｒ表示Ｒｉ，且当所述连接臂带有疏水基团时，Ｒ表示Ｒｈ，Ｒｉ和Ｒｈ相同 或不同， .Ｆ表示选自下列的官能团：酯，硫酯，酰胺，碳酸酯，氨基甲酸酯，醚，硫醚或胺官能团， 当所述官能团带有咪唑基原子团时，Ｆ表示Ｆｉ，且当所述官能团带有疏水基团时，Ｆ表示Ｆｈ，Ｆｉ和Ｆｈ相同或不同， .Ｉｍ表示下式的咪 唑基原子团，任选在碳之一上被Ｃ↓［１］至Ｃ↓［４］烷基（Ａｌｋｙ）取代， ＊＊＊ .Ｈｙ表示选自下列基团的疏水基团： .直链或支化Ｃ８至Ｃ３０烷基，任选不饱和的和／或包含一个或多个杂原子，例如Ｏ、Ｎ或Ｓ， .直链或支 化Ｃ８至Ｃ３０烷基芳基或芳基烷基，任选不饱和的和／或任选包含杂原子， .Ｃ８至Ｃ３０多环，任选不饱和的， 当所述葡聚糖和／或葡聚糖衍生物为溶液时其是两亲的。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：G苏拉，R苏拉，O苏拉，
申请(专利权)人：阿道恰公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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