C20位差向异构化盐霉素及其衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术属于药物化学领域，涉及C20位差向异构化盐霉素及其酰化衍生物以及制备方法和抗肿瘤用途，尤其是在制备抗肺癌，结肠癌和肝癌药物中的用途。

C20 potential to isomerization of Salinomycin and its derivatives, preparation method and application thereof

The invention belongs to the field of pharmaceutical chemistry, involving C20 potential to isomerization of Salinomycin and its acyl derivatives and preparation method and use of anti tumor, especially in preparing anti lung cancer, colon cancer and liver cancer drug use in.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，涉及C20位差向异构化盐霉素及其酰化衍生物以及制备方法和抗肿瘤用途，尤其是用于治疗肝癌，结肠癌和肺癌的用途。
技术介绍
肿瘤干细胞(cancerstemcell，CSC)是近年来发现的一个新的潜在治疗肿瘤的靶点，它们是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的细胞群体，具有自我更新的能力，可以形成不同分化程度的肿瘤细胞。现有的治疗肿瘤的方法如化学治疗和放射性治疗多是针对一般肿瘤细胞，而非肿瘤干细胞，这就导致治疗不彻底，仍会造成肿瘤的耐药、复发和转移。盐霉素(salinomycin)是从白色链霉菌中分离得到的一种多聚醚类离子载体型抗生素，一直以来，盐霉素钠作为生长促进剂和抗球虫剂用于家禽。2009年的研究发现，盐霉素在体外能高选择性乳腺癌干细胞，在小鼠体内可以明显抑制乳腺癌的生长，其效力比临床上使用的抗肿瘤药物紫杉醇高100倍(Mertins，S.D.Cancerstemcells：asystemsbiologyviewoftheirroleinprognosisandtherapy.Anti-CancerDrugs：2014，25(4)，353-367.)。盐霉素还对其它肿瘤组织中的干细胞有很好的活性，如急性骨髓性白血病干细胞、肺癌干细胞、胃癌干细胞、骨肉瘤干细胞、大肠癌干细胞、鳞状细胞癌干细胞、胰腺癌干细胞和前列腺癌干细胞等。除此之外，盐霉素还对分化的肿瘤细胞如白血病、乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、食道癌、神经胶质瘤、肝癌、膀胱癌、前列腺癌和肺癌肿瘤细胞等具有很好的抑制作用，还对多药耐药，放疗耐受以及细胞凋亡耐受的癌细胞具有很好的抑制活性，如慢性淋巴细胞白血病和人类转移性乳腺癌(Huczynski，A.Salinomycin-ANewCancerDrugCandidate.Chem.Biol.DrugDes.，2012，79，235.)。文献报道盐霉素具有抑制P-糖蛋白gp170、干扰Wnt信号级联、增加DNA损伤和降低p21蛋白水平、克服ABC转运蛋白介导的多药耐药和凋亡耐受，增加氧化应激以及提高活性氧水平等作用。其中盐霉素通过抑制Wnt/β-Catenin信号通路从而诱导肿瘤干细胞凋亡被认为是其发挥抗肿瘤活性的主要机理之一。Wnt/β-Catenin通路在维持癌症干细胞特性有重要作用，尤其Wnt/β-Catenin激活可使癌症干细胞获得放疗及化疗抗性。Lu等发现盐霉素可以抑制白血病细胞Wnt/β-Catenin信号通路并阐明了机制：盐霉素作用于Wnt/Fzd/LPR复合体，LPR(低密度脂蛋白受体相关蛋白)复合体活性被抑制，从而导致下游Wnt靶标基因LEF1、CyclinD1和Fibronectin表达下调，最终结果是癌细胞凋亡(LuD，ChoiMY，YuJ，CastroJE，KippsTJ，CarsonDA.SalinomycininhibitsWntsignalingandselectivelyinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacells.ProcNatlAcadSciUSA.2011；108(32)：13253-7.)。随后，Tang等又发现骨母细胞瘤细胞U2OS、MG63及SAOS2中，盐霉素可降低GSK3β磷酸化水平激活期活性，加速降解β-Catenin，从而使核内β-Catenin减少，抑制癌关联基因CyclinD1表达。King等也发现盐霉素通过抑制LPR，进而抑制Wnt/β-Catenin通路，从而诱导三阴性乳腺癌肿瘤细胞凋亡19。Zhu等发现盐霉素可诱导鼻咽癌NPC细胞CNE-1、CNE-2及CNE-2/DDP内Wnt受体LRP蛋白水平，并促进β-Catenin降解。Mao等发现激活wnt1信号通路可以明显加快胃癌肿瘤干细胞的增殖，而盐霉素在抑制wnt1信号通路中发挥了关键作用，继而诱导胃癌肿瘤干细胞的调亡。Lu等最近发现盐霉素在前列腺肿瘤干细胞中通过抑制LRP6的表达，不仅能抑制相关Wnt/β-catenin信号通路，还可以抑制mTORC1信号通路。以上研究结果说明LRP蛋白和Wnt/β-catenin通路是潜在的重要抗肿瘤药物靶点。这些研究结果表明，盐霉素具有研发为一种新型的抗癌药物的潜能。到目前为止，已经开展盐霉素治疗三阴性乳腺癌、小儿高级别胶质瘤干细胞的临床前试验。然而，盐霉素药代动力学性质欠佳，水溶性很差，酸性条件下不稳定，生物利用率低，并且对哺乳动物和人毒性较大，这给其临床使用带来了一定的困难。而对盐霉素进行构效关系研究以及结构优化，就可能得到活性更好、毒性更低以及药代动力学性质更好的先导化合物。目前，针对于肿瘤干细胞靶点的盐霉素药物化学研究才刚刚开始，已报道的研究主要在C1以及羟基的修饰上，AdamHuczynski小组合成了C1位酯化或者酰胺化取代的衍生物，体外抗肿瘤活性并未有显著提高(Antoszczak，M.；Popiel，K.；J.；Wietrzyk，J.；Maj，E.；Janczak，J.；Michalska，G.；Brzezinski，B.，A.Synthesis，cytotoxicityandantibacterialactivityofnewestersofpolyetherantibioticesalinomycin，Eur.J.Med.Chem.2014，76，435-444)；DanielStrand小组合成了羟基酰化衍生物，其中发现了一些在体外比盐霉素活性更好的化合物，活性提高了5倍(Borgstrom，B.；Huang，X.L.；Posta，M.；Hegardt，C.；OredssonbS.andStrand.D.Syntheticmodificationofsalinomycin：selectiveO-acylationandbiologicalevaluation.Chem.Commun.，2013，49，9944.)。但总的来说，修饰策略比较简单，合成的衍生物不多，活性测试研究并不深入，构效关系还不清楚。
技术实现思路
：本专利技术解决的技术问题是提供一类C20位差向异构化盐霉素及其衍生物及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物以及其在预防或/和治疗肿瘤方面的应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了通式I所示的C20位差向异构化盐霉素及其酰化衍生物及其药学上可接受的盐，具体结构如下：其中，X选自H、Li、Na、K、Ca、Mg、Zn；R1、R2和R3分别独立地选自H、取代或未取代的饱和或不饱和C1-C14烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代饱和或不饱和的C1-C14烷基酰基、取代或未取代的饱和或不饱和C3-C8环烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代的饱和或不饱和C3-C8环烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基甲酰基、取代或未取代的C5-C12杂环基甲酰基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤代C1-C3烷基、卤素、羟基、硝基、C6-C12芳基、C6-C12杂环基，所述杂原子选自N、O、S。其中优选的化合物，R1、R3独立的选自H，R2选自本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类C20位差向异构化盐霉素及其衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下结构：其中，X选自H、Li、Na、K、Ca、Mg、Zn；R1、R2和R3分别独立地选自H、取代或未取代的饱和或不饱和C1‑C14烷基酰基、含1‑2个杂原子的取代或未取代饱和或不饱和的C1‑C14烷基酰基、取代或未取代的饱和或不饱和C3‑C8环烷基酰基、含1‑2个杂原子的取代或未取代的饱和或不饱和C3‑C8环烷基酰基、取代或未取代的C6‑C12芳基甲酰基、取代或未取代的C5‑C12杂环基甲酰基，所述取代基独立选自C1‑C3烷基、C1‑C4烷氧基、羧基、氰基、卤代C1‑C3烷基、卤素、羟基、硝基、C6‑C12芳基、C6‑C12杂环基，所述杂原子选自N、O、S。

【技术特征摘要】
2015.10.19 CN 20151067954161.一类C20位差向异构化盐霉素及其衍生物及其药学上可接受的盐，具有如下结构：其中，X选自H、Li、Na、K、Ca、Mg、Zn；R1、R2和R3分别独立地选自H、取代或未取代的饱和或不饱和C1-C14烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代饱和或不饱和的C1-C14烷基酰基、取代或未取代的饱和或不饱和C3-C8环烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代的饱和或不饱和C3-C8环烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基甲酰基、取代或未取代的C5-C12杂环基甲酰基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤代C1-C3烷基、卤素、羟基、硝基、C6-C12芳基、C6-C12杂环基，所述杂原子选自N、O、S。2.根据权利要求1的C20位差向异构化盐霉素及其衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R3独立的选自H，R2选自H、取代或未取代的饱和或不饱和C1-C6烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代饱和或不饱和的C1-C6烷基酰基、取代或未取代的饱和或不饱和C3-C6环烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代的饱和或不饱和C3-C6环烷基酰基、取代或未取代的C6-C12芳基甲酰基、取代或未取代的C5-C12杂环基甲酰基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤代C1-C3烷基、卤素、羟基、硝基、C6-C12芳基、C6-C12杂环基，所述杂原子选自N、O、S。3.根据权利要求2中的C20位差向异构化盐霉素及其衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R3独立的选自H，R2选自H、取代或未取代的饱和或不饱和C1-C4烷基酰基、含1-2个杂原子的取代或未取代饱和或不饱和的C1-C4烷基酰基、取代或未取代的苯甲酰基、取代或未取代的C5-C12杂环基甲酰基，所述取代基独立选自C1-C3烷基、C1-C4烷氧基、羧基、氰基、卤代C1-C3烷基、卤素、羟基、硝基、C6-C12芳基、C6-C12杂环基，所述杂原子选自N、O、S。4.根据权利要求1-3任一项的C20位差向异构化盐霉素及其衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的杂环基选自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、四氢噻唑、吡啶、哌啶、吲哚。5.根据权利要求1的C20位差向异构化...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，杜冠华，张文轩，何国荣，李莉，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11