本发明专利技术提供了ＶＥＧＦ受体的胞外结构域和死亡配体构成的融合蛋白。该融合蛋白结合于ＶＥＧＦ和肿瘤细胞上的死亡受体，从而抑制ＶＥＧＦ激活ＶＥＧＦ受体并诱导肿瘤细胞凋亡。本发明专利技术融合蛋白可用于诱导细胞凋亡和细胞毒作用、治疗癌症和血管新生和／或血管生成失控相关性疾病或失调。因此，本发明专利技术还提供了用该融合蛋白、编码该融合蛋白的多核苷酸，含有该多核苷酸的载体，含有该融合蛋白或编码该融合蛋白的多核苷酸的药物组合物和药盒治疗血管新生相关性疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗包括癌症在内的血管新生和/或血管生成失控相关性疾病 和失调的组合物和方法。更具体说，本专利技术提供了用于治疗癌症和诸如类风湿性关 节炎、黄斑变性和牛皮癣等疾病的含有VEGF受体胞外域和死亡配体的融合蛋白。对联邦资助下的研究和开发获得的本专利技术的权利声明 国防部前列腺癌研究计划(DAMD17-02-1-0029)和乳腺癌研究计划 (W81XWH-04-1-0745 BC032859)资助了本专利技术的工作。
技术介绍
血管新生是发生新血管的过程，包括原先己存在血管的毛细内皮细胞的增殖、 迁移和组织浸润。血管新生在包括胚胎发育、卵泡生长和伤口愈合等正常生理过程 中，以及包括肿瘤生长和非肿瘤疾病等病理状况中至关重要，所述非肿瘤疾病包括 异常新血管形成，包括新生血管性青光眼(Folkman和Klagsbrun， Sc/e ce (1987)， 235:442-447)。已经确定血管新生和癌症之间相关联。新血管形成是从超常增生转变为肿瘤过 程中的一个重要步骤，当肿瘤直径长到2-3以上和肿瘤转移时必然发生新生血管形成 (Folkman， Nat Med (1995)， 1:27-30;综述参见Bouck等，Adv in Cancer Res (1996)， 69:135-174)。在许多不同肿瘤类型(包括恶性胶质瘤(Plate和Risau， GLIA (1995)， 15:339-347)以及乳腺癌(Horak等，Lancet (1992)， 340:1120-124)、膀胱癌(Dickinson 等，Br J Urol (1994)， 74:762-766)、结肠癌(Takahashi等，Cancer Res (1995)， 55:3964-3968)和子宫内膜癌(Kirschner等，Am J Obstet Gynecol (1996)， 174: 1879-1882))中观察到微血管密度与疾病严重程度之间相关联。除癌症以外，还有许多严重疾病与持续性血管新生失控有关。这些疾病受异常 的新血管形成控制。存在血管新生失控的疾病包括子宫内膜异位，眼病(如黄斑变性)、腰肌炎(psoiaris)和类风湿性关节炎。关节炎是严重的卫生保健问题。人类进行性关节 炎可引起严重疼痛、关节活动性受限和畸形以及总体生活质量降低。在类风湿性关 节炎中，滑膜过度增殖(新血管辅助)并侵入而破坏软骨。抑制血管新生则能抑制新血管的形成，因此影响肿瘤生长和转移的产生。实际 上，估计消除一个内皮细胞可以抑制100个肿瘤细胞的生长(Thorpe等，Breast Cancer Research and Treatment (1995)， 36:237-251)。抑制新毛细血管形成可减轻类风湿性关 节炎中发生的关节破坏并中止疾病进展。迄今为止，已经鉴定到数种血管新生因子(综述参见Folkman， Nat Med (1995)， 1:27-30; Hanahan等，Cell (1996)， 86:353-364)，包括特别有效的血管内皮生长因子 (VEGF),也称为VPF或血管营养素(vasculotropin)(综述参见Ferrara， Trends Cardiovasc Med (1993), 3:244-250; Ferrara和Davis-Smyth, Endocrine Rev (1997)， 18:4-25)。不 像其它血管新生因子，在血管新生过程中VEGF的作用是内皮细胞-特异性促分裂原 (Terman等，Biochem Biophys Res Commun (1992)， 187:1579-1586和Ferrara， Trends Cardiovasc Med (1993)， 3:244-250)。证明产生的抗VEGF抗体能抑制体内肿瘤生长 (Kim等，Nature (1993)， 362:841-844)，这表明VEGF拮抗剂可能具有作为肿瘤诱导 血管新生的抑制剂的治疗应用。许多人肿瘤细胞系在培养时都分泌VEGF，包括胶质瘤(Tsai等，J Neurosurg (1995)， 82:864-867)、黑色素瘤(Claffey等，Cancer Res (1996)， 56:172-181)、胃癌细 胞(Zhang等，World J Gastroenterol (2002)， 8(6):994-8)、卡波西肉瘤和表皮状癌细胞 (Myoken等，Proc Natl Acad Sci USA (1991)， 88:5819-5823)。更重要的是，对原代胶 质瘤(Plate等，Lab Invest (1992)， 67:529-534; Plate等Int J Cancer (1994)， 59:520-529)、 成血管细胞瘤(Hatva等，Amer J Pathol (1996)， 148:763-775)以及乳腺癌(Toi等，Jpn. J Cancer Res (1994)， 85:1045-1049; Anan等，Surgery (1996)， 119:333-339; Yoshiji 等，Cancer Res (1996)， 56:2013-2016)、结肠癌(Brown等，Cancer Res (1993)， 53:4727-4735; Takahashi等，Cancer Res (1995)， 55:3964-3968)和肾细胞瘤(Takahashi等，Cancer Res (1994)， 54:4233-4237)的原位杂交或免疫组化已鉴定到VEGF的转录物或蛋白质。 在成胶质细胞瘤中，在邻近坏死区域的细胞中检测到VEGF信使，这与缺氧时其上 调相一致(Shweiki等，Nature (1992)， 359， 843-845; Plate等，Lab Invest (1992)，67:529-534)。有报道称，垂体瘤(McCabe等，J Clin Endocrinol Metab (2002)， 87(9):4238-44)和黑色素瘤异种移植物(Graells等，J Invest Dermatol (2004)， 123(6): 1151-61)的VEGF mRNA和蛋白质水平显著升高。而且，癌症患者的血清VEGF水 平显著高于正常志愿者。在未经治疗的转移性癌症患者中观察到VEGF浓度最高。最初从滤泡星形细胞和各种肿瘤细胞系的条件培养基中纯化得到VEGF(Ferrara 等，BiochemBiophys Res Commun (1989)， 161:851-858; Plouet等，EMBOJ(1989)， 8:3801-3806)。 VEGF是一种同源二聚体糖蛋白，由两个23kD亚基组成， 一般以二 聚多肽的形式结合其受体。编码VEGF的人基因结构由7个内含子隔开的8个外显 子组成。VEGF基因的mRNA交替剪接产生了五种不同的分子，其成熟单体含有121、 145、 165、 189或206个氨基酸残基(Tisher等，J Biol Chem (1991)， 266: 11947-11954; Houck等，Mol Endocrinol (1991)， 5:1806-1814。只有缺少外显子6编码的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种结合于死亡受体的融合蛋白，所述融合蛋白包含： （ｉ）结合血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）多肽的血管内皮生长因子受体（ＶＥＧＦＲ）多肽；和 （ｉｉ）含有寡聚化结构域和死亡受体识别部分的死亡配体； 其中所述ＶＥＧＦＲ多肽的Ｃ末端连接于所述死亡配体的Ｎ末端。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TP奎恩，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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