本发明专利技术涉及一种具有胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－Ｉ）活性并且由ＩＧＦ－Ｉ衍生的肽以及包含该肽的用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物。本发明专利技术的ＩＧＦ－Ｉ模拟肽具有与天然产生的ＩＧＦ－Ｉ相同的功能或作用且比天然产生的ＩＧＦ－Ｉ具有更高的稳定性和皮肤渗透。因此，含有本发明专利技术的肽的组合物对需要ＩＧＦ－Ｉ活性的疾病或状态的治疗、预防和改善能够显示出极好的功效。另外，本发明专利技术的肽能够有利地应用于药物组合物、准药和化妆品中。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具有胰岛素样生长因子-l(IGF-I)活性的肽及其用途。
技术介绍
由70个氨基酸组成的分子量为7,649 Da的胰岛素样生长因子-1 (IGF-I)在肝脏中由人生长激素生成然后分泌到血液中。它的氨基酸组 成显示出与胰岛素的A链约43%的相似性。显示出与胰岛素具有相似 作用的IGF-I能够与胰岛素受体及IGF-1受体结合，并且促进细胞增殖。 IGF-I因其生长调解活性通常被称为生长调节素C。已报导，IGF-I受体存在于如脂肪组织、淋巴细胞、骨(bond)和胎 盘膜的多种组织以及肝细胞中。IGF-I受体已显示具有与胰岛素受体不 同的信号途径。IGF-I与其受体的结合导致经由第二信使促进体细胞分 裂。从肝脏分泌进入血液的IGF-I以与结合蛋白的复合体形式(失活形 式)循环。IGF-I响应生理改变或一些营养条件而与其结合蛋白分离然后 与体细胞上的受体结合从而刺激细胞。物代谢中胰高血糖素的合成，从而增强细胞对葡萄糖吸收。由于其与 胰岛素的相似作用，它已成为对Laron侏儒症和胰岛素依赖性或非依 赖性糖尿病而言有价值的治疗方法的焦点。另外，已研究具有免疫调 制活性的IGF-I以提供增强术后患者的免疫应答的疗法和调制由脓毒 引起的过敏反应的疗法。特别是，IGF-I促进软骨细胞中蛋白聚糖的合 成并且用作对由软骨中蛋白聚糖降解而破坏软骨引起的变性关节炎的有价值的疗法。因此，IGF-I已经成为适用于免疫调制和糖尿病、侏儒 症、变性关节炎及肌萎缩性侧索硬化治疗的生物分子中最重要的部分。IGF-I在其主链中具有三个对其固有活性必要的二硫键(氨基酸 6-48， 18-61和47-52)，其包括B(1-29)、 C(30~41)、 A(42 62)和D (63~70)域。其中，已报导B和A域作为其受体的结合域，并且已提 出，C和D域有助于B和A域与IGF-1受体的特异性结合。C和D域 的缺失或突变使IGF-I的结合亲和性被改变成IGF-I变体优先与胰岛素 受体而不是IGF-I受体结合。为了 IGF-I的大规^^莫生产，许多研究人员已对使用大肠杆菌(五co//) 表达系统制备重组蛋白进行了深入的研究。然而，这些制备遭遇到需 要消耗时间和成本的重复步骤(refolding process)并且需要复杂的纯化 方法以除去大肠杆菌产生的污染物。为了避免这些缺点，已通过固相 合成法制备IGF-I模拟肽。例如，由Jameson等人提交的美国专利No. 5,473,054公开了 JB2 (相当于IGF-I的第29 ~ 38位的氨基酸)和JBI(相 当于第61 -70位的氨基酸)片段具有细胞增殖潜能并且JBI、 JB3的对 映异构体具有对IGF-I的抑制活性。Temo等人提交的WO 03/048192 记载了每个由第33 ~ 37位氨基酸组成的IGF-I的肽片段和四肽衍生的 物质-P对伤口愈合发挥互补的功效。另夕卜，Kodama等人报导由第50-70位氨基酸组成的IGF-I的肽片段对小鼠糖尿病具有治疗作用 (Autoimmunity, 37:481 -487(2004))。贯穿本申请，各种专利和出版物作为参考并且在括号内给出引用 出处。为了更加全面地描述本专利技术以及阐述本专利技术所属的
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技术实现思路
为了开发与天然产生的IGF-I具有相同的作用且与天然产生的 IGF-I相比具有更加显著的特性(例如活性、皮肤渗透和稳定性)的肽， 本专利技术人已进行了深入的研究。结果，本专利技术人已发现了几个具有上 述极好特性的基于天然产生的IGF-I氨基酸序列的IGF-I模拟肽，最终 完成本专利技术。因此，本专利技术的一个目的是提供一种具有IGF-I活性的肽。 本专利技术的另 一 目的是提供一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病 的组合物。本专利技术的又一 目的是提供一种用于改善皮肤状态或治疗牙周疾病 的方法。本专利技术更进一步的目的是提供本专利技术的肽在制备用于改善皮肤状 态或治疗牙周疾病的组合物中的用途。连同所附权利要求书和附图，从以下详述的说明中，本专利技术的其 他目的和优点将变得明显。在本专利技术的一个技术方案中，提供一种具有胰岛素样生长因子 -l(IGF-I)活性并且由IGF-I衍生的肽，该肽包含选自SEQ ID NO:2 ~ 8 的氛基目1^列。在本专利技术的另 一技术方案中，提供一种用于改善皮肤状态或治疗 牙周疾病的组合物，该组合物包含本专利技术的肽作为活性成分。还在本专利技术的又一技术方案中，提供一种用于改善皮肤状态或治 疗牙周疾病的方法，该方法包括向对象施用含有本专利技术的肽的组合物。在本专利技术更进一 步的技术方案中，提供本专利技术的肽在制备用于改 善皮肤状态或治疗牙周疾病的组合物中的用途。为了开发与天然产生的IGF-I具有相同作用且与天然产生的IGF-I 相比具有更加显著特性(例如活性、皮肤渗透和稳定性)的肽，本专利技术人已进行了深入的研究。结果，本专利技术人已发现了几个具有上述极好特性的基于天然产生的IGF-I氨基S臾序列的IGF-I模拟肽。本专利技术的肽包含选自SEQ ID NO:2~8的IGF-I衍生的氨基酸序 列。优选地，该肽基本上由选自SEQIDNO:2 8的氨基酸序列组成。 最优选地，该肽由选自SEQ ID NO:2 ~ 8的氨基酸序列组成。本文所用的术语"肽"指通过肽键连接氨基酸残基形成的线型分子。本专利技术的肽可通过本领域技术人员已知的常规化学合成方法，尤 其是，固相合成技术(Merrifield， 」wa CTzew. 5bc 85:2149-54(1963); Stewart,等人，5b/^/尸/z(^eiS^/^Z/es^, 2nd, ed.， Pierce Chem. Co.: Rockford, 111(1984))来制备。例如，根据本专利技术的肽的设计如图1中所示。SEQ ID NO:7相当于天然产生的IGF-I的第22 ~ 27位的氨基酸。 在SEQ ID NO:7中，优选第28 ~ 29位的氨基酸由其他氨基酸残基取代 以更强地与其受体结合，这样产生新序列，SEQIDNO:6。由于计算机程序生成的序列表在专利说明书中的限制，由 "Gly-Phe-Tyr-Phe-Asn画Lys-Xaa-Gly-Tyr-Gly-Ser-Ser-Ser-Arg-Arg"表示 SEQ ID NO:6的氨基酸序列。因此，更确切地说，由 "Gly-Phe画Tyr-Phe-Asn-Lys-(Xaa)n曙Gly-Tyr-Gly画Ser-Ser-Ser画Arg誦Arg"表 示SEQIDNO:6，其中，Xaa为连接体(肽连接体)，n为1~10的整数(优 选1~8、更优选1~5、最优选2)。SEQ ID NO:6中含有的连接体包括本领域技术人员可利用的任何 连接体。优选地，该连接体包含多个氨基酸。在Huston,等人，Methods in Enzymology， 203:46-88(1991)和 Whitlow,等人，Protein Eng., 6:989(1993)中查到了肽连接体的详细资料，该记载在此通过引用方式并入。本专利技术中适合的连接体包含具有不带电侧链的氨基酸，优选为Gly、 Ser、 Ala和Cys,最优选为Ala。才艮据最优选的实施方式，SEQ ID NO:6中含有的连接体为Ala-Ala二聚本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肽，该肽具有胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－Ｉ）活性并且由ＩＧＦ－Ｉ衍生，该肽包含选自ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２～８中的氨基酸序列。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑镕池，金荣德，金银美，
申请(专利权)人：凯尔杰有限公司，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
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