提供了包含拮抗性抗－ＣＤ４０抗体作为治疗或预防活性组分的稳定液体药物组合物以及它们的制备方法。这些组合物包含拮抗性抗－ＣＤ４０抗体、维持组合物的ｐＨ在约ｐＨ ５．０和约ｐＨ ７．０之间的缓冲剂、以及含量足以使该液体组合物接近等渗的精氨酸－ＨＣｌ。发现本发明专利技术的含拮抗性抗－ＣＤ４０抗体的稳定液体药物组合物可用于治疗增生性疾病以及具有自身免疫性和／或炎性成分的疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拮抗性抗-CD40抗体药物组合物 专利
本专利技术涉及药物制剂领域，更具体涉及含有拮抗性抗-CD40抗体的稳定的液体 药物组合物，其可用于治疗增生性疾病以及具有自身免疫性和/或炎性成分的疾病。
技术介绍
遗传工程技术研究的最新进展已经提供了许多生物活性多肽，其存在量之大足 以用作药物。然而，由于物理不稳定性(包括变性和形成可溶及不溶的聚集体)以及 各种化学不稳定性(如水解、氧化和脱酰胺)，多肽可能丧失其生物活性。多肽在液 体药物制剂中的稳定性可受到诸如pH、离子强度、温度、反复的冻融循环以及例 如在加工期间发生的接触机械剪切力等因素的影响。聚集体的形成以及生物活性的 丧失也可能是物理搅动以及储存药瓶的溶液中和液-气界面上的多肽分子相互作用 所致。由于运输或其他过程中的搅动，吸附到气-液和固-液界面上的多肽在界面的 压縮-延伸期间可发生进一步的构象变化。这种搅动可造成蛋白质缠绕、聚集、形 成颗粒、并最终与吸附的其他蛋白质一起沉淀。有关蛋白质药物稳定性的综述可参 见，例如，Manning等(1989)6:903-918，以及Wang和Hanson (1988) 乂尸脚她ra/^ Tfec/z. 42:S14。含多肽的液体药物制剂的不稳定性促使将这些制剂以冻干形式与合适的重建 用液体介质一起包装。尽管冻干提高了组合物的储存稳定性，但许多多肽表现出活 性降低，这发生在以干燥状态储存期间(Pikal (1990) B/op/zwm. 27:26-30)或者在重建 成液体制剂时由于聚集体形成或丧失纯化活性(参见，例如，Carpenter等(1991) Z)eve一历o/,加油W 74:225-239; Broadhead等(1992) i>wg "eve/, /"d泡肌 1169-1206; Mumenthaler等(1994)W仏":12-20; Carpenter禾卩Crowe (1988) Z5:459-470;和Roser (1991) 4:47-53)。尽管使用添加剂能提高干燥蛋白质的稳定性，但许多再水合的制剂仍旧有无法接受或不良含量的 无活性聚集蛋白质(参见，例如，Townsend和DeLuca (1983) J尸/zarm. 朋:63-66; Hora等(1992)P/zflrm. 化33-36; Yoshiaka等(1993) PAarm. i ^， 70:687-691)。 再者，需要重建也不方便并有可能造成错误剂量。药学上有用的多肽包括重组制造的单克隆抗体。在这种类型的治疗剂中，靶向TNF家族受体成员CD40的拮抗性抗-CD40抗体最有可能用于治疗B细胞相关性 恶性肿瘤和非血液恶性肿瘤，以及具有自身免疫性和/或炎性成分的疾病。CD40受 体是一种50-55 kDa的细胞表面抗原，其存在于正常和肿瘤性人B细胞、树突细胞、 单核细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞、内皮细胞、单核和上皮细胞、 一些上皮癌、 以及许多实体瘤(包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和结肠癌)表面。CD40抗原 还表达在活化的T细胞、活化的血小板、炎性血管平滑肌细胞、嗜酸性粒细胞、 类风湿性关节炎的滑膜、皮肤成纤维细胞和其他非淋巴细胞类型上。根据表达CD40 的细胞类型，结合可导致胞间粘连、分化、活化和增殖。例如，CD40与其同源配体CD40L(也称为CD154)结合能刺激B细胞增殖和分 化成浆细胞、抗体产生、同种型转换、以及产生B细胞记忆。在B细胞分化期间， CD40在前B细胞上表达但在分化成浆细胞之后丧失。APC上的CD40表达在这些 细胞的活化中扮演重要的共刺激(co-sdmulatory)作用。例如，激动性(agonistic)抗 -CD40单克隆抗体(mAb)已显示能模拟T辅助细胞在B细胞活化中的作用。当出现 在表达FcyRII的粘附细胞上时，这些抗体诱导B细胞增殖(Banchereau等(1989) Sc/e"ce 251:70)。此外，当存在IL-4时，激动性抗-CD40 mAb可代替负责分泌IgM、 IgG和IgE的T辅助细胞信号(Gascan等(1991)/mmw"o/. 147:8)。此外，激动性 抗-CD40 mAb可防止从淋巴结分离的B细胞的程序性细胞死亡(凋亡)。这些以及其他观察结果支持了目前的理论，即CD40和CD40L的相互作用在 调节体液和细胞-介导的免疫反应中扮演关键作用。更近的研究已经揭示了 CD40/CD40L相互作用在各种生理和病理过程中更加广泛的作用。因此，CD40与CD40L的结合以及随后CD40信号传导的激活是正常免疫反应 的必需步骤；然而，CD40信号传导的失调可导致疾病。CD40信号传导途径已显 示参与自身免疫性疾病(Ichikawa等(2002) J /mwwwo/. 169:2781-2787和Moore等 (2002)/^to/mmw". 19:139-145》此外，CD40/CD40L相互作用在炎性过程中扮演 重要角色。例如，在人的和实验性的动脉粥样硬化病损中CD40和CD40L都过表 达。CD40刺激诱导粥样斑相关细胞类型如内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞中基 质降解酶类的表达和组织因子的表达。再者，CD40刺激诱导促炎性细胞因子如 IL-1、 IL-6和IL-8以及粘附分子如ICAM-1、 E-选择蛋白和VCAM的产生。抑制 CD40/CD40L相互作用在动物模型中能防止动脉粥样化形成。在移植模型中，阻断 CD40/CD40L相互作用能防止炎症。已显示CD40/CD40L结合与与阿尔茨海默病淀粉样蛋白-P肽协同作用以促进小胶质细胞活化，从而导致神经毒性。在类风湿性关节炎(RA)患者中，关节软骨细胞的CD40表达提高，因此，CD40信号传导可 能促使损伤性细胞因子和基质金属蛋白酶产生。参见，Gotoh等(2004)J A/7e"wWo/. 31:1506-1512。类似地，肿瘤类型B细胞谱系的恶性B细胞表达CD40,而其存活和增殖似乎 依赖于CD40信号传导。低级和高级B细胞淋巴瘤、B细胞急性淋巴细胞性白血病、 多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症以及霍奇金病 患者的转化细胞表达CD40。还在2/3的急性成髓细胞性白血病病例和50%的AIDS 相关性淋巴瘤中检测到CD40的表达。许多癌和肉瘤还显示出高水平的CD40表达，尽管与CD40表达有关的CD40 信号传导对这些癌细胞的作用还不十分清楚。表达CD40的癌包括膀胱癌(Paulie 等(1989) / /mmw"o/. 142:590-595; Braesch國Andersen等(1989) / /mmw"o/. 142:562-567)，乳腺癌(Hirano等(1999)飾od 93:2999-3007; Wingett等(1998) 5wflW Omcer i 仏7>eaA 50:27-36);前列腺癌(Rokhlin等(1997) Ca"cer 7 仏 57:1758-1768)，肾细胞癌(Kluth等(1997) C羅er U:891-899)，未分化鼻咽癌 (UNPC) (Agathanggelou等(1995)^m, //^/zo/. 147:1152-1160本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种稳定的液体药物组合物，其包含： ａ）拮抗性抗－ＣＤ４０单克隆抗体作为治疗或预防活性组分，其中，所述单克隆抗体能够特异性结合人Ｂ细胞表面表达的人ＣＤ４０抗原，所述单克隆抗体当与所述Ｂ细胞表面表达的ＣＤ４０抗原结合时无明显激动活性； ｂ）含量足以使所述组合物接近等渗的酸形式精氨酸（精氨酸－ＨＣｌ）；和 ｃ）维持所述组合物的ｐＨ在约ｐＨ５．０和约ｐＨ７．０之间的缓冲剂，其中，所述缓冲剂是柠檬酸盐／柠檬酸缓冲剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆晓峰，BL陈，K阿拉亚，A奥克哈马菲，
申请(专利权)人：诺华有限公司，爱克索马技术有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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