包含β氨基酸的HCV抑制剂及其应用制造技术

本申请描述了用于治疗、预防和／或改善人类疾病的有机化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明包含β氨基酸的HCV抑制剂及其应用
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种作为主要致病因子参与非甲非乙型肝炎(NANBH)，特别是与血液有关的NANBH(BB-NANBH)的正义单链RNA病毒。NANBH与其它病毒如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和E-b病毒(EBV)诱导的肝病类型以及其它的肝病形式如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变不同。 最近，已经鉴定、克隆和表达了多肽加工和病毒复制所需的HCV蛋白酶。(参见例如，US专利5,712,145)。这种大约3000个氨基酸的多聚蛋白从氨基末端至羧基末端包含核壳体蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)以及一些非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一种由HCV基因组的大约1893个核苷酸编码的约68kda的蛋白，并且具有两个不同的结构域(a)由大约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶结构域；和(b)位于该蛋白的C-末端的RNA-依赖性ATP酶结构域。因为在蛋白序列、整体三维结构和催化机理方面相似，所以NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶族的一个成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责该多肽(多聚蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点的蛋白水解并因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶点。 已经确定了NS4a蛋白(一种约6kda的多肽)是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。在分子内(即，顺式)发生NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接点的自身裂解，而其它裂解位点的裂解是分子间过程(即，反式)。 已经表明HCV参与肝的硬化和诱导肝细胞癌。目前，HCV感染患者的预后差。因为缺乏免疫性或与HCV感染有关的缓解，HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗。目前的数据表明在确诊肝硬化后四年的存活率低于50％。被诊断患有可切除的局部化肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而患有不能切除的局部化肝细胞癌的患者的五年存活率低于1％。 目前治疗丙型肝炎的方法包括干扰素-α(INFα)和使用利巴韦林和干扰素的联合疗法。参见例如，Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians 110(2)98-112。这些治疗的持续响应率低并且常常有副作用。参见例如，Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336347。目前还未获得可用于HCV感染的疫苗。 本专利技术的概述 仍然需要治疗HCV感染以及与HCV有关的病症的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，还需要用本文所提供的化合物来调控HCV-丝氨酸蛋白酶，特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。 一方面，本专利技术提供了式I的化合物 以及其可药用的盐和立体异构体。 另一方面，本专利技术提供了式II的化合物 以及其可药用的盐和立体异构体。 在一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的本专利技术的化合物，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的本专利技术的化合物。 还是在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的本专利技术的化合物。在一个实施方案中，本专利技术的化合物抑制了NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3螺旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，破坏了NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用。在另一个实施方案中，本专利技术的化合物阻止或改变了HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点中一个或多个的分离。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述丝氨酸蛋白酶与本专利技术化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的本专利技术的化合物，其中该化合物与HCV生命周期中的任何靶点相互作用。在一个实施方案中，该HCV生命周期的靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3螺旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种降低需要其的个体的HCVRNA负荷的方法，其包括给该个体施用可药用量的本专利技术的化合物。 在另一个实施方案中，本专利技术的化合物表现出HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，该化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗个体的与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的本专利技术的化合物和可药用的载体，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。 还是在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用药学有效量的本专利技术的化合物并联合施用药学有效量的其它HCV-调控化合物，如干扰素或衍生化干扰素、或细胞色素P450单氧合酶抑制剂，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。在一个实施方案中，该其它HCV-调控化合物选自Sch 503034和VX-950。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与本专利技术的化合物接触。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种打包的与HCV有关的病症治疗，其包含与指示用有效量的HCV调控化合物来治疗与HCV有关的病症的说明一起包装的本专利技术的HCV调控化合物。 在某些实施方案中，与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。 在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种治疗需要其的个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和/或先天性细胞内免疫应答受抑的方法，其包括给该个体施用可药用量的本专利技术的化合物。 在一个实施方案中，所治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，该HCV选自1、2和/或3HCV基因型。 本专利技术的详细描述 本专利技术涉及化合物例如肽类化合物及其中间体以及包含该化合物的用于治疗HCV感染的药物组合物。本专利技术还涉及作为蛋白酶抑制剂，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂并且更特定地是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的本专利技术化合物或其组合物。该化合物特别是可用于干扰丙型肝炎病毒的生命周期和用于治疗或预防HCV感染或与其有关的生理学情况。本专利技术还涉及用本专利技术的化合物或其药物组合物或其药盒来抑制细胞中的HCV复制或治疗或预防患者HCV感染的联合治疗方法。 一方面，本专利技术提供了式I的化合物 以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体； 其中 x是0或1； y是0、1或2； R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体；　其中　ｘ是０或１；　ｙ是０、１或２；　Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［７ ］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１７］、Ｒ↑［２２］、Ｖ和Ｗ各自独立地是氢或选自烷基、烷基－芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基－杂芳基、烷基－杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基－芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基－芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被Ｘ↑［１］和Ｘ↑［２］取代一次或多次；其中Ｘ↑［１］是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基－烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中Ｘ↑［１］可以独立地被一个或多个可以相同或不同并独立选择的Ｘ↑［２］部分所取代；其中Ｘ↑［２］是羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、氨基、单－和二－烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各Ｘ↑［２］残基可未被取代或任选地独立地被一个或多个可以相同或不同并独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基－烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分所取代；　Ｗ还选自Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［２４］、Ｃ（Ｏ）－胺、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｎ－Ｏ－Ｒ↑［２４］）－Ｃ（Ｏ）－胺、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｓ（ Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２４］、Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－胺、ＣＯＮ（Ｈ）ＳＯ↓［２］－胺和Ｃ（Ｏ）－［Ｃ（Ｏ）］↓［ａ］－杂环，其中该杂环可以被取代或未被取代，其中ａ是０或１，其中各Ｒ↑［２４］是氢或独立地选自Ｃ↓［１－４］－烷基、Ｃ↓［３－６］－环烷基Ｃ↓［０－４］烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或Ｃ↓［１－４］－烷基取代一次...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B拉德蒂奇，C埃尔哈特，DT帕克，H李，J付，M帕塔内，M西迫索德，O西米克，P拉曼，P里格里尔，P卢，RB提库尔，SA兰德尔，SD布里特，S卡鲁，S科顿斯，T布兰德尔，Y朱，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]