多肽衍生物及钙代谢改善剂制造技术

具有抑制骨钙吸收，降低血钙浓度及作为镇痛药能抑制胃汁分泌活性的新的多肽衍生物，其酸加成盐和其复合物。改善钙代谢剂可通过将至少一种新的多肽衍生物，其酸加成盐和其复合物与蛋白分解酶抑制剂和／或药用酸混合来制备。改善钙代谢剂是治疗高血钙十分有效的药物及镇痛剂，抗溃疡剂等。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及钙代谢改善剂。更具体地说，本专利技术涉及具有抑制骨钙吸收(抑制钙与骨分离)、降低血钙浓度、止痛、抑制胃液分泌等活性的新型多肽衍生物、其酸加成盐及其复合物。本专利技术还涉及钙代谢改善剂，它含有至少一种新型多肽衍生物、其酸加成盐或其复合物作为活性成分以及蛋白分解酶抑制剂和/或可作药用的酸。在化学领域已普遍知道降钙素为具有降低血钙浓度作用的多肽衍生物。它可从人和其它哺乳动物的甲状腺、鸟以及鱼和两栖动物的鳃器官中提取得到。自然界中存在各种类型的降钙素，根据其不同的种属来源它们具有不同的组成氨基酸。通过各种自然途径获得的这些降钙素均为多肽，且这些多肽由32个氨基酸组成，其相同化学结构在于其第1个和第7个氨基酸均为L-半胱氨酸，且所说的L-半胱氨酸中的巯基形成二硫键，其相同之处还在于每种多肽的末端羧基形成脯酰胺(Prolinamide)。但是，在这些天然降钙素中存在的二硫键据信在溶液中是非常不稳定的。因此，当将这些降钙素作为药剂用于治疗由超常高浓度的血钙所引起的各种症状如高钙血、Peget氏病及骨质疏松症时，有可能会导致降钙素的生理活性降低，且会出现由其副产物所引起的抗原性。由于降钙素为肽化合物，因此通常在消化道被分解，且由于它们是大分子量化合物，因此也难以从消化器官被吸收。由于这些原因，作为药物制品的降钙素只能以肌内注射制剂及静脉注射制剂等注射制剂的形式服用。但是，当使用以上注射制剂时难以在医院外进行治疗。因此，使用降钙素进行治疗的病人必须在每次注射给药时上医院，从而限制了降钙素为药用制剂的用途。近年来，已报道许多人工合成的降钙素具有类似于以上所述的天然降钙素的化学结构。在这些合成降钙素中，包括具有基于天然鲑降钙素的氨基酸顺序的多肽，其中上面所述的二硫键在这里已被通过纯化氨基酸顺序中的第一个半胱氨酸，用低级亚烷基所取代，同时用具有特定低级亚烷基的α-氨基酸取代氨基酸序列中的第七个半胱氨酸，再将上述α-氨基酸侧链上的羧基与氨基酸序列中的第二个丝氨酸的氨基进行闭环反应以形成上述低级亚烷基键。〔见日本专利公开号51-128993(1976)(对应于美国专利4，086，221)及日本专利公开号61-112099(1986)〕。但是，据报导，这些天然降钙素中存在的上述二硫链是维持其生理活性所必需的。因此，与相应的天然类型降钙素相比，上述不含二硫键的合成多肽的稳定性可能得到一定程度的改善，但是，与相应天然类型降钙素所显示的基本生理活性相比，以上合成多肽的生理活性可能受到一定程度的降低。本专利技术的目的之一就是提供一种新型合成多肽，即新型降钙素衍生物，它不具有上述二硫键，从而避免了其不稳定性，而且它还改善了相应天然降钙素的基本生理活性，即降低血钙浓度、止痛、抑制胃液分泌等。因此，这些合成降钙素可用作治疗高血钙，止痛、抗溃疡等的有效药剂。本专利技术的另一个目的就是提供制备上述合成多肽的方法。本专利技术的目的之三是提供一种药用组合物，它含有至少一种由下述通式(1)和(2)所代表的合成多肽衍生物作为活性成分，它还含有蛋白分解抑制剂和/或可作药用的酸。本专利技术人经过深入研究达到了本专利技术的以上目的。其结果是他们已成功地合成了具有通式(1)和(2)所表示的特定化学结构式的新型多肽衍生物。而且他们还发现，这些新型多肽衍生物具有在上述目的中所提到的极好性质，以满足作为药物的要求，因此，本专利技术已经完成。本专利技术涉及由通式(1)或通式(2)所代表的多肽衍生物，其酸加成盐以及其复合物 其中(A)为低级亚烷基;(B)为-NHCO-基团、-S-基轩、或羟亚苯基;(D)为低级亚烷基;(E)为缬氨酸残基、甘氨酸残基或异亮氨酸残基;(F)为组氨酸残基、天冬酰胺残基、甘氨酸残基、丙氨酸残基、丝氨酸残基、亮氨酸残基或谷氨酰胺残基、(G)为精氨酸残基或谷氨酰胺残基;l，m，n均为0或1;条件是当l为0、(A)为亚甲基时(D)为亚甲基或亚乙基。 其中(A′)为低级亚烷基、(B′)为-NHCO-基团;(D′))为低级亚烷基;(G′)为组氨酸残基、天冬氨酸残基或甘氨酸残基、(H′)为精氨酸残基或谷氨酰胺残基;p和q均为0或1。在本说明书中，氨基酸、多肽、保护基团及活性基团等均按现有技术中常用的IUPAC(国际生物化学联合会)的规则以缩写或代号的形式表示。对于旋光异构体的叙述，除非另有特别说明，一般均指异构体的L-构型(左旋型)，这些缩写或代号的例子如下Ala丙氨酸β-Alaβ-丙氨酸Arg精氨酸Asp天冬氨酸Asn天冬酰胺Cys半胱氨酸Gln谷氨酰胺Glu谷氨酸Gly甘氨酸His组氨酸Ile异亮氨酸Leu亮氨酸Lys赖氨酸Pro脯氨酸Thr苏氨酸Ser丝氨酸Val缬氨酸Tyr酪氨酸Bzl苄基But叔-丁基基团Boc叔-丁氧羰基OBZL苄氧基OsuN-羟琥珀酰亚胺ONp对-硝基苯氧基Z苄氧羰基cl-Z邻-氯苄氧羰基Tos对-甲苯磺酰基OEt乙氧基DCCN，N′-二环己基碳二亚胺TFA三氟乙酸DMF二甲基甲酰胺WSCN-乙基-N′-二甲基氨丙基-碳二亚胺THF四氢呋喃HOBT1-羟苯并噻吩HOSuN-羟基琥珀酰亚胺HONBN-羟基-5-降冰片烯-2，3-二碳酰亚胺Acpε-氨基己酸Abuγ-氨基丁酸CpcS-(3-羧基丙基)半胱氨酸CecS-(2-羧乙基)半胱氨酸OcHex环己氧在cl-Bzl2，6-二氯苄基除此之外，在本说明书中，由通式(1)中的符号(A)、(B)、和(D)、所定义的基团及通式(2)中的符号(A′)、(B′)和(D′)所定义的基团的具体实例如下对于低级亚烷基，具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、1-甲基亚乙基、四亚甲基、2-三亚乙基、亚戊基和亚己基等可以作为其实例。羟亚苯基是指邻羟亚苯基，间羟亚苯基和对羟亚苯基。由上述通式(1)中 式所代表的优选实例及由上述通式(2)中 式所代表的优选实例可以下列各式的基团作为举例 根据本专利技术，由上述通式(1)所代表的多肽衍生物、其酸加成盐及其复合物具有比基于每一通式的特定化学结构的天然降钙素更优异的降低血钙浓度活性、止痛活性、抑制胃酸分泌活性及其它药理活性。除此之外，即使在以溶液状态保存的情况下这些多肽衍生物的稳定性仍被明显改善，上述各种药理活性没有降低。另外，本专利技术的多肽衍生物具有良好的长效性质及吸收性，而且，它们具有抗原性、增加血糖活性、减少体重作用、肠运动抑制作用以及降低摄食作用等副作用小的性质。因此，本专利技术的多肽衍生物可用作治疗由超常高血钙水平所引起的各种症状如骨eget氏病、骨质疏松症的有效药剂，止痛剂以及抗溃疡剂。由于这些性质，本专利技术的多肽衍生物、其酸加成盐以及其复合物是用作上述药物的非常合适的化合物。下面接着详细介绍由通式(1)和(2)所代表的多肽衍生物的制备方法。根据本专利技术，由上述通式(1)和(2)代表的多肽衍生物可基本上按照常规的多肽合成法(如所谓的“分段法”)制备，因此，按照上述氨基酸序列中的化学结构，将氨基酸与末端氨基酸逐步缩合从而延长序列中的酰胺键(肽键)，或通过首先将上述多肽的化学结构分为几个片段，然后合成这些片段，再缩合这些片段就可制备多肽。为此，首先制备与上述化学结构相对应的多肽链，然后将多肽制备过程中形成的特定N-末端氨基酸中的游离官能团与第七个本文档来自技高网...

【技术保护点】
由通式（１）或（２）代表的多肽衍生物，其酸加成盐和其复合物，＊＊＊（１），＊＊＊（２）在式（１）中，（Ａ）为低级亚烷基；（Ｂ）为－ＮＨＣＯ－，－Ｓ－或羟亚苯基；（Ｄ）为低级亚烷基；（Ｅ）为缬氨酸残基，甘氨酸残基或异亮氨酸残基；（ Ｆ）为组氨酸残基，天冬酰胺残基，甘氨酸残基，丙氨酸残基，丝氨酸残基，亮氨酸残基或谷氨酰胺残基；（Ｇ）为精氨酸残基或谷氨酰胺残基；Ｉ，ｍ和ｎ分别为０或１；其条件是当Ｉ为０，（Ａ）为亚甲基时，Ｄ为亚甲基或亚乙基；在式（２）中，（Ａ′）为低级亚烷基；（Ｂ′）为－ＮＨＣＯ－；（Ｄ′）为低级亚烷基；（Ｇ′）为组氨酸残基，天冬酰胺残基或甘氨酸残基；（Ｈ′）为精氨酸残基或谷氨酰胺残基；ｐ和ｑ分别为０或１。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤井节郎，山本荣仁，清水文夫，稻井正敏，木下直纯，申村静夫，广桥满，坂本贵，堤一彦，白板哲彦，
申请(专利权)人：大制药株式会社，株式会社大制药工场，
类型：发明
国别省市：JP[日本]