三氟甲基酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及对人类白细胞弹性蛋白酶具有抑制作用的新的三氟甲基酮衍生物及其可药用盐、制备这些化合物的方法，含有这些化合物的药物组合物，以及它们的用途。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的三氟甲基酮衍生物。具体地讲，本专利技术涉及具有抑制人体白细胞弹性蛋白酶活性的新的三氟甲基酮衍生物及其可药用盐、它们的制备方法，以及含有这类化合物的药用组合物及其应用方法。下式(Ⅰ)代表本专利技术的新的三氟甲基酮衍生物 式中R1是带有1或2个取代基的低级烷基，所述取代基选自羧基、酯化羧基和二低级烷基氨甲酰基苯基(低级)烷基，其苯基部分可带有卤素、硝基或氨基，而其烷基部分可带有羧基或酯化羧基;卤代苯基;吗啉代或吗啉代(低级)烷基，R2和R3各自为低级烷基，X是-或-NH-，Y是 按照本专利技术，采用下述反应式示出各种方法均可制得所述新的三氟甲基酮衍生物(Ⅰ)及其盐。方法1 在上述各式中，R1a是一或二-酯化羧基(低级)烷基，R1b是一或二-羧基(低级)烷基，R1c是低级亚烷基，R1d是低级烷基，R1至R3、x和y各自的定义如前文所述。新的式(Ⅰ)三氟甲基酮衍生物的可药用盐可以包括与无机或有机碱形成的盐，以及与有机或无机酸形成的酸加成盐，所述与碱形成的盐的例子有碱金属盐(如钠盐、钾盐、等)、碱土金属盐(如钙盐、等)、铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐等等，所述酸加成盐的例子有甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等。下文详细解释属于本专利技术范围内的、前文所述的各种定义的优选实例及有关说明。术语“低级”除另有指明外意指1-6个碳原子。“卤素”的优选实例是氧、氯、溴和碘。“低级烷基”的优选实例可以包括含有1-6个碳原子的直链和支链烷烃残基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等等，其中更加优选的是含1-4个碳原子的烷基。“酯化羧基”的优选实例可以包括烷基酯，即，烷氧羰基，例如，低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等);苯基(低级)烷基酯，即，苯基(低级)烷氧羰基，例如，苄氧羰基;和苯甲酰基(低级)烷基酯，即，苯甲酰基(低级)烷氧羰基，例如，苯甲酰基甲氧羰基等等。“低级亚烷基”的优选实例可以包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、等等。“二-低级烷基氨甲酰基”的优选实例可以包括N，N-二甲基氨甲酰基、N，N-二乙基氨甲酰基等等。下文详细解释了制备本专利技术目标化合物(Ⅰ)或其盐的方法。在下文对方法1-5的解释中，化合物(Ⅰ)，(Ⅰa)至(Ⅰf)，以及(Ⅱ)至(Ⅴ)的盐可以包括前文描述三氟甲基酮衍生物(Ⅰ)的可药用盐时所例举的那些盐。(1)方法1化合物(Ⅱ)+化合物(Ⅲ)→化合物(Ⅰ)由化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应可以制得化合物(Ⅰ)或其盐。该方法的反应可按如下方式进行。即，第一种方式是，在第一步反应中，通常以常规方法活化化合物(Ⅱ)或其盐中的羧基，例如，制成其酰卤、叠氮化物、酸酐或混合酸酐、活化酯、等等。再使其与化合物(Ⅲ)反应，得到化合物(Ⅰ)。第二种方式是在下述常规缩合剂存在下使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐直接反应，所述缩合剂的例子是N，N-二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺等等。该反应优选在下述溶剂中，在冰冷却至环境温度的条件下进行，所述溶剂的例子有N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水等等，而在缩合剂存在下的反应通常在无水(但并不严格)条件下进行。(2)方法2化合物(Ⅳ)→化合物(Ⅰ)将化合物(Ⅳ)或其盐氧化可以制得化合物(Ⅰ)及其盐。通过常规方法，使用可以将羟甲基转化为羰基的氧化剂即可进行该氧化反应，所述氧化剂的例子有高锰酸钾、铬类化合物(如铬酸、铬酸钠、重铬酸、重铬酸钠、氯铬酸吡啶鎓、重铬酸吡啶鎓等等)、Swern试剂(二甲亚砜和草酰氯)、琼氏试剂等等。该反应通常在常用溶剂中进行，所述溶剂的例子有水、丙酮、二噁烷、二甲基甲酰胺、吡啶或不会给该反应带来有害影响的任何其他有机溶剂，或者是这些溶剂的混合物。该反应优选在稍温和的条件下进行，例如，在冷却、室温或温热下进行。(3)方法3化合物(Ⅰa)→化合物(Ⅰb)使化合物(Ⅰa)或其盐经去酯化反应，即可制得式(Ⅰb)化合物。通过诸如水解、还原等常规方法进行该去酯化反应，下文详细解释这些方法1)水解优选在酸或碱存在下进行水解。适宜的酸包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、等)，有机酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等)等等。适宜的碱包括无机碱，例如，碱或碱土金属氢氧化物或相应的碳酸盐或碳酸氢盐(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙等)、氢氧化铵等等;有机碱，例如，上述金属的醇盐或酚盐(如乙醇钠、甲醇钠、等)，胺，例如，一，二或三烷基胺(如甲胺、乙胺、N，N-二甲基-1，3-丙二胺、三甲胺、三乙胺等)等等。该水解优选在比较温和的条件(如冷却或温热)下，在不会对该反应产生有害影响的溶剂中进行，所述溶剂的例子有水、亲水性溶剂例如醇(如甲醇、乙醇、丙酮等)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺等等。呈液体状态的上述酸和碱也可用作溶剂。2)还原按惯用方法进行还原，其中包括化学还原和催化还原。用于化学还原的适宜还原剂是金属(如锡、锌、铁等)、或者是这类金属和/或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)与下述有机或无机酸的组合，所述酸的例子有甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸等等。用于催化还原的适宜催化剂是惯用的催化剂，例如，铂催化剂(如铂片、海绵状铂、铂黑、胶体铂、氧化铂等)、钯催化剂(如海绵状钯、钯黑、氧化钯、钯-炭、胶体钯等)等等。通常在诸如水、醇(如甲醇、乙醇等)等之类的溶剂中进行还原。最好在稍温和的条件(如冷却、室温或温热)下进行还原。4).方法4化合物(Ⅰc)→化合物(Ⅰd)将化合物(Ⅰc)或其盐还原可以制得化合物(Ⅰd)或其盐。按常规方法进行还原，其中包括化学还原和催化还原。适宜的还原剂可以包括在方法3中所例举的那些还原剂。通常在溶剂，例如，水、醇(如甲醇、乙醇等)等中进行还原。最好在比较温和的条件(如冷却，室温或温热)下进行还原。5)方法5化合物(Ⅰe)+化合物(Ⅴ)→化合物(Ⅰf)将化合物(Ⅰe)或其盐与化合物(Ⅴ)或其盐反应，可以制得化合物(Ⅰf)及其盐。按照基本上与方法1相同的方法进行该反应。按照常规的方法，即，用酸或碱处理化合物(Ⅰ)可以制得三氟甲基酮衍生物(Ⅰ)的可药用盐。酸或碱的适宜实例可以包括在解释方法3的“水解”时所例举的那些酸或碱。起始化合物(Ⅱ)至(Ⅴ)各自包括新化合物，它们可采用下文所述制备例中的方法以及与其类似方法制得。目标化合物(Ⅰ)(包括化合物(Ⅰa至(Ⅰf))及起始化合物(Ⅱ)、和(Ⅳ)包括由于不对称碳原子而形成的一个或多个异构体，并且，所有这些异构体均属于本专利技术的范畴。按照本专利技术，由于在所述化合物的手性中心(在下文式子中标有△)有R和S构型，所以可得到非对映异构体的混合物，并且，也可以得到光学纯的化合物。应该注意到，在含水和/或有机溶液中，所说光学纯化合物变为所述非对映异构体的混合物。 此外，还应注意到，本专利技术的目标化合物(Ⅰ)在含水溶液中形成成水合物，后者也属于本专利技术的范畴。三氟甲基酮衍生物(Ⅰ)及其可药用盐具有抑制人类白细胞弹性蛋白酶的活性，并可作为人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂用于治疗或预防退化性疾病，例如，本文档来自技高网...

【技术保护点】
新的下式所示三氟甲基酮衍生物及基可药用盐：＊＊＊式中Ｒ↑［１］是带有１或２个取代基的低级烷基，所述取代基选自：羧基，酯化羧基和二低级烷基氨甲酰基；苯基（低级）烷基，其中苯基部分可以带有卤素或硝基或氨基，而烷基部分可以带有羧基或酯化羧基；卤代苯基：吗啉代：或吗啉代（低级）烷基，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自为低级烷基，Ｘ为－或－ＮＨ－，而Ｙ为＊＊＊或＊＊＊。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：逸见惠次，一郎，今井启佑，田中洋和，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]