氨基酸衍生物制造技术

＊＊＊Ⅰ以光学上纯的非对映体、非对映体混合物、非对映的外消旋物或非对映的外消旋物混合物等形式存在的式Ⅰ化合物及其可用作药物的盐，其中Ｒ↑［１］代表咪唑甲基或吡啶甲基，Ａ代表羧基、苄氧基羰基、羟甲基或烷基碳酰氧甲基。这些化合物抑制了天然酶血管紧张肽原酶的活性，因此可以以药物制剂的形式用来控制或预防高血压和心机能不全。它们可以根据本身已知的各种方法进行制备。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氨基酸衍生物。更具体地说，涉及以光学上纯的非对映体、非对映体的混合物、非对映的外消旋物或非对映的外消旋物的混合物等形式存在的通式如下的氨基酸衍生物及这些化合物的可用作药物的盐 其中R1代表咪唑甲基或吡啶甲基，A代表羧基、苄氧基羰基、羟甲基或烷基碳酰氧甲基。这些化合物以具有重要的药效特性而著称，可以用来控制或预防疾病。特别是，它们具有抑制血管紧张肽原酶的活性，因此适合治疗高血压和心机能不全。本专利技术的对象是式Ⅰ化合物及其可作药物的盐本身和作为有治疗活性物质的应用，这些化合物的制备，含有这些化合物的药物和这些药物的制备，以及式Ⅰ化合物及其可作药物的盐在控制或预防疾病或增进健康方面的应用，尤其是在控制或预防高血压和心机能不全方面的应用。以上的式Ⅰ化合物已经从(例如)欧洲专利A-0，309，766和欧洲专利A-0，377，139得到一般了解，但是出乎意料地发现它们具有显著的口服活性。在两份欧洲专利公开中具体提到的化合物中只有两个被认为有口服活性，即欧洲专利A-0，309，766实施例16的最终产物和欧洲专利A-0，377，139实施例1的最终产物。正如可以从以下讨论的附图说明图1-3容易断定的那样，将根据本专利技术的化合物的口服活性与先前所述的活性较强的化合物(欧洲专利-A-O，377，139的实施例1)相比较，表明式Ⅰ化合物有高得多的口服活性。本说明书中术语“烷基碳酰氧甲基”或“烷基羰基”里出现的烷基是有1-8个、优选1-4个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。“可用作药物的盐”一词包括无机或有机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等酸的盐，或者，当A代表羧基时，还包括与无机或有机碱所成之盐，例如氢氧化钠或钾、氨、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等所成之盐。本领域的任何技术人员，只要掌握现有技术并且考虑要转化成盐的化合物的本质，就容易制备这些盐。式Ⅰ化合物至少有4个不对称的碳原子，因此以光学上纯的非对映体、非对映体混合物、非对映的外消旋物或非对映的外消旋物混合物的形式存在。本专利技术包括所有这些形式。非对映体的混合物、非对映的外消旋物或非对映的外消旋物混合物可以根据通常的方法分离，例如用柱色谱、薄层色谱、高压液相色谱等。优选的式Ⅰ化合物是其中的A代表羟甲基或烷基碳酰氧甲基、尤其是烷基碳酰氧甲基、特别是C1-4烷基碳酰氧甲基的那些化合物。当A的意义与上述不同时，优选的是其中A代表羧基的那些式Ⅰ化合物。由上述显然可见，其中的A代表C1-4烷基碳酰氧甲基的那些式Ⅰ化合物特别优选。特别优选的式Ⅰ化合物是2，2-二甲基丙酸2-〔(S)-或2-〔(R)-2-〔(S)-1-〔(1S，2R，3S)-1-环己基甲基-3-环丙基-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基〕-2-咪唑-4-基-乙基氨基甲酰基〕-3-苯基丙基磺酰基〕-2-甲基丙基酯，2，2-二甲基丙酸2-〔(R)-或2-〔(S)-2-〔(S)-1-〔(1S，2R，3S)-1-环己基甲基-3-环丙基-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基〕-2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基〕-3-苯基丙基磺酰基〕-2-甲基丙基酯，2，2-二甲基丙酸2-〔(S)-或2-〔(R)-2-〔(S)-1-〔(1S，2R，3S)-1-环己基甲基-3-环丙基-2，3-二羟基-丙基氨基甲酰基〕-2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基〕-3-苯基丙基磺酰基〕-2-甲基丙基酯。以光学上纯的非对映体、非对映体混合物、非对映的外消旋物或非对映的外消旋物混合物等形式存在的式Ⅰ化合物及其可作为药物的盐可以用以下方法制备a)使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的一种酸或其活性衍生物反应 其中R1的意义同上 其中A1代表苄氧基羰基，羟甲基或烷基碳酰氧甲基，或者b)使式Ⅳ化合物与通式Ⅴ的一种酸或其活性衍生物反应 其中A1和R1的意义同上，或者c)为制备其中A代表羧基的式Ⅰ化合物，将其中A代表苄氧基羰基的式Ⅰ化合物中的苄基切除，和c)如果需要，将非对映的外消旋物混合物分离成非对映的外消旋物或光学上纯的非对映物，以及/或e)如果需要，将非对映体混合物分离成光学上纯的非对映体，以及/或f)如果需要，将得到的化合物转化成可用作药物的盐。用式Ⅲ的酸或其活性衍生物将式Ⅱ化合物酰化是按照肽化学中已知的方法进行的。合适的酰化剂是活性衍生物，例如酯、混合酯、酰基卤、酸酐或混合酸酐。反应在约0℃和室温之间的某一温度下，在反应条件下为惰性的有机溶剂或溶剂混合物中进行。特别考虑作为溶剂的有芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯、氯化烃，例如二氯甲烷或氯仿、醚，例如乙醚、四氢呋喃或二噁烷等。另外，酰化反应可以在一种缩合剂存在下进行，例如HBTU〔O-苯并三唑基-N，N，N′，N-四甲基脲鎓六氟磷酸盐〕，BOP〔苯并三唑-1-基氧基二(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐〕，BOPC〔二(2-氧代-2-噁唑烷基)氯化瞵〕，HOBT〔N-羟基苯并三唑〕，DCC〔二环己基碳化二亚胺盐酸盐〕，EDC〔N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐〕等。反应通常在反应条件下呈惰性的有机溶剂或溶剂混合物中进行，反应温度在约0℃至50℃之间，优选室温左右。特别考虑作为溶剂的有二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃等。式Ⅳ化合物与式Ⅴ的酸或其活性衍生物的反应也按照肽化学中的已知方法进行，即，在以上对式Ⅱ化合物的酰化给出的同样条件下进行。合适的式Ⅴ活性化合物的实例同样是酰基卤、酸酐、混合酸酐、酯、混合酯等。根据方法c)将苄基切除也按照已知的方法进行，方便地是用氢化裂解法。式Ⅱ的起始物部分是新的，部分是已知的。这些化合物可以用式Ⅳ化合物与通式Ⅵ的化合物反应来制备 其中R1的意义同上。这一反应根据肽化学中已知的方法进行，即，在上述式Ⅱ化合物酰化的反应条件下进行。式Ⅳ的起始物，即3-氨基-4-环己基-1-环丙基-1，2-丁二醇，是已知的。式Ⅵ化合物是已知的，或是可以按照与已知化合物的制备相类似的方法得到。式Ⅲ的酸及其活性衍生物是新的，也是本专利技术的对象。式Ⅲ的酸的制备以下列反应路线中的化学式的形式列出。其活性衍生物容易被掌握现代技术并且考虑到活性衍生物的本质的本领域任何技术人员制备。式Ⅴ的酸及其活性衍生物也是新的，是本专利技术的对象。它们可以容易地由式Ⅲ的酸与式Ⅵ化合物反应制备。此反应根据肽化学中已知的方法进行，即，在上述式Ⅱ化合物酰化反应的反应条件下进行。式Ⅴ的酸的活性衍生物容易由本领域的任何技术人员按照制备式Ⅲ酸的同一方式制备。在反应路线中列出的步骤无例外地全是在合成化学中常用的反应，它们都根据本身已知的方法进行。关于在反应路线中各步骤的确切的反应条件，请参看实验部分。在反应路线中，符号R2代表芳烷基，尤其是苄基，或代表烷基，尤其是叔丁基，R21代表烷基，尤其是叔丁基，R3代表苄基，Z代表烷基羰基。在反应路线中使用的式Ⅶ和式Ⅷ的起始物是已知的。 式Ⅰ化合物及其可用作药物的盐具有抑制天然酶血管紧张肽原酶的活性。这种酶从肾进入血液中，造成血液中血管紧张肽原的裂解，同时形成十肽血管紧张肽Ⅰ，它随后在肺、肾及其它器官中裂解成八肽血管紧张肽Ⅱ。血管紧张肽Ⅱ使血压增高，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的以光学上纯的非对映体、非对映体混合物、非对映的外消旋物或非对映的外消旋物的混合物等形式存在的氨基酸衍生物及其可作为药物使用的盐＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］代表咪唑甲基或吡定甲基，Ａ代表羧基、苄氧基羰基、羟甲基或烷基碳酰氧甲基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：Q布兰卡，H施塔德勒，E维尔拉，W沃斯尔，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]