用于制备卤代三氟苯乙酮的方法技术

本发明专利技术涉及一种用于制备具有式I(I)的化合物的方法

Process for the preparation of halogenated three fluoro Acetophenone

The present invention relates to a process for the preparation of compounds having formula I (I)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备卤代三氟苯乙酮的方法本专利技术涉及卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮(化合物Ia、Ib和Ic)的制备：并且涉及可用于此方法的中间体。所述化合物是用于制备杀有害生物活性的异噁唑啉-取代的苯甲酰胺的重要中间体，如例如披露于EP1932836A1中的1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(Ic)。典型地，所述具有式Ia、Ib和Ic的化合物是通过衍生自以下具有式IIa、IIb和IIc的卤代5-溴-苯的相应有机金属试剂与三氟乙酸的衍生物(例如三氟乙酸乙酯)反应来制备。例如，2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(Ib)的制备描述于WO2012/120135中。具有式IIa、IIb和IIc的相应溴衍生物不是可容易获得的并且经由多步程序来制备。例如，可以如纳兰德尔，N.(Narander,N.)；史里尼瓦苏，P.(Srinivasu,P.)；库尔卡尼，S.J.(Kulkarni,S.J.)；拉加万，K.V.(Raghavan,K.V.)《合成通讯》(Synth.Comm.)2000，30，3669以及索特,R.(Sott,R.)；哈夫纳，C.(Hawner,C.)；约翰森，J.E.(Johansen,J.E.)《四面体》(Tetrahedron)2008，64，4135中所描述的来制备5-溴-1,2,3-三氯-苯(IIb)。仅仅使用作为在米勒，M.W.(Miller,M.W.)；米拉里，B.L.(Mylari,B.L.)；豪斯，H.L.(Howes,H.L.)；菲戈多尔，S.K.(Figdor,S.K.)；林奇，M.J.(Lynch,M.J.)；林奇，J.E.(Lynch,J.E.)；科赫，R.C.(Koch,R.C.)《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)1980，23，1083、CN101177379、CN101337862以及CN103664511中所描述的低效率的多步方法(方案1)的描述的合成制备，特别是大规模地制备5-溴-1,3-二氯-2-氟-苯(IIc)是特别困难的。方案1这些已知方法的显著缺点是由许多反应步骤(4-6)引起的低总产率并且因此是高生产成本的。此外，合成产生大量的废物并且具有低原子经济性。因此，本专利技术的目的是提供一种具有减少的反应步骤数、高产率和显著较低生产成本的用于制备卤代1-芳基-2,2,2-三氟-乙酮的方法。因此，根据本专利技术，提供了一种用于制备具有式I的化合物的方法其中R1是氢、氟或氯；该方法包括a)使具有式II的化合物其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有以下式的化合物其中R1是氢、氟或氯；并且b)使具有式III的化合物与氯气在从180℃到250℃的温度下发生反应成为具有式I的化合物。反应步骤a)：具有式II的化合物是可商购的并且在用于其制备的文献中报道了若干方法。例如，具有式II的化合物(其中R1是氢或氯)可以经由苯和氯苯分别与三氟乙酰氯或三氟乙酸酐在路易斯酸催化剂(氯化铝)存在下的傅瑞德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)酰化容易地以高产率合成。然而，具有式II的化合物(其中R1是氟)经由傅瑞德尔-克拉夫茨方法的制备仅在单个出版物中进行了报道，使用昂贵的1-(三氟乙酰基)-4-(二甲基氨基)吡啶鎓三氟乙酸盐作为酰化剂。具有式II的化合物(其中R1是氟)能够以类似于具有式II的化合物(其中R1是氯)的合成使用三氟乙酰氯在氯化铝的存在下以良好产率来合成。具有式III的化合物(其中R1是氢)是已知的(CAS1960-27-6)并且可以根据《加拿大化学杂志》(CanadianJournalofChemistry)，1964，第42卷，第439-446页；以及《美国化学学会杂志》(JournaloftheAmericanChemicalSociety)，1981，第103卷，#8第2041-2045页经由硝化来制备。具有式III的化合物，其中R1是氟，是新颖的并且特别地被开发为用于制备具有式I的化合物。因此，所述化合物也形成本专利技术的主题的一部分。具有式II的化合物的硝化可以使用硝化剂像浓硫酸(10-15当量(浓硫酸或发烟硫酸))和浓硝酸或发烟硝酸(2.2-2.5当量)的混合物在不存在溶剂的情况下在100℃-160℃，优选120℃-140℃的温度下来进行。代替硝酸，也可使用其钠盐或钾盐(硝酸钠或硝酸钾)。并且为了使硫酸废物最小化并且为了改进起始材料的转化并缩短反应时间，有利地使用发烟硫酸(20％、30％或66％溶解的SO3)和发烟硝酸(90％-100％)的组合。例如，具有30％SO3含量的发烟硫酸与99％发烟硝酸组合允许减少硫酸的使用比率达50％(5-7当量)。典型地，产生具有式III的二硝代化合物(主要产物)和具有式IV的单硝代化合物的混合物其中R1是氢、氟或氯。此混合物可通过蒸馏而容易地分离并且可以使回收的单硝基化合物与具有式II的化合物一起经受硝化。这使得整个过程非常有效并且产率较高。反应步骤b)：在高温(200℃)下使用氯气进行芳香族硝基基团被氯原子的取代是熟知的转化。然而，此转化仅适用于一类特殊的底物，这些底物可以耐受此类剧烈条件。没有已知对在芳香族环中具有三氟乙酰基基团的底物进行取代的现有技术实例。该反应是在范围优选从180℃到250℃、更优选从200℃到220℃的温度下通过使氯气穿过具有式IV的纯净的化合物(没有溶剂)来进行的。该产物可以在反应期间通过蒸馏有利地去除。这还加速了剩余起始物料的转化。可以施加轻微真空以促进蒸馏。如果该产物不能在反应过程期间通过蒸馏有效地去除(小规模的反应，没有足够的材料供继续蒸馏)，则可以将具有式III的未反应的起始材料(如果剩下的话)和具有式V的反应中间体(如果剩下的话)其中R1是氢、氟或氯，通过之后的分馏而与产物分离并且在下次运行中重新使用。制备实例：实例P1：具有式IIc的化合物的制备：2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)乙酮在配备有冷却循环器、机械搅拌器和用于气体引入的玻璃管的2L玻璃反应器中放置氟苯(865g，9.00mol)。将该反应器的内容物冷却至-5℃并且一次性添加细粉状的无水氯化铝(444g，3.30mol)。在-5℃下，在液体表面下经3h的时间引入三氟乙酰氯气体(400g，3.02mol)流(2.2g/min)。将反应尾气清洗入10％氢氧化钠溶液中。将该反应混合物在0℃下搅拌另外的3h并且然后将其缓慢添加至冰-冷水(1200g)中同时保持温度低于30℃(所要求的强冷却)。分离水性下层，并且将有机层用水(300mL)进行洗涤。使用50cm维格罗(Vigreux)柱将该产物通过分馏进行如下分离：大多数氟苯在正常压力下被蒸馏同时将恶劣温度(badtemperature)从100℃增加到140℃。然后将恶劣温度降低到80℃并且将该装置抽空至200mbar。在蒸馏剩余的氟苯之后，将该产物在100℃-101℃(200mbar)的头部温度下进行收集。产量437g。根据定量1HNMR分析(1,1,2,2-四氯乙烷作为内标)，该材料具有99％的纯度。将回收的氟苯(546g)用于下次运行中。所有光谱数据与可商购材料的那些一致。实例P2：具有式IIIc的化合物的制备：在配备有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备具有式I的化合物的方法

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.14 EP 14188743.01.一种用于制备具有式I的化合物的方法其中R1是氢、氟或氯；该方法包括a)使具有式II的化合物其中R1是氢、氟或氯；与硝化剂发生反应成为具有以下...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·格里布科夫，
申请(专利权)人：先正达参股股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH