弹性蛋白酶的全氟烷基酮抑制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及作为弹性蛋白酶特别是人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物，本发明专利技术还涉及制备上述化合物的新方法，作为人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂，本发明专利技术化合物可用于治疗患有与中性白细胞有关的炎症的患者。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及作为弹性蛋白酶特别是人中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的化合物，它们用于各种生理上和最终的应用，本专利技术还涉及制备所述抑制剂的方法。人中性白细胞弹性蛋白酶被认为是造成组织破坏的因素，所述组织破坏与各种炎症如慢性细支气管炎、囊纤维变性和类风湿性关节炎有关，J.L.Malech和J.I.Gallin，Neu’Engl.J.Med.，317(11)，687(1987)。弹性蛋白酶对各种连接组织大分子包括弹性蛋白、纤连蛋白、胶原蛋白和蛋白聚糖具有广泛的蛋白分解活性。酶促的弹性蛋白酶存在对这些疾病的病理产生作用。正常血浆含有大量蛋白酶抑制剂，它控制包含在连接组织更新和炎症中的各种酶。例如，α-1-蛋白酶抑制剂(α-1-PI)是一种阻滞弹性蛋白酶活性的丝氨酸蛋白酶抑制剂。α-1-PI得到极大的关注是因为在血浆中的含量减少至少于正常量的15％与肺气肿的早期形成有关。除了产生蛋白酶抑制剂的血浆外，分泌液包括支气管、鼻、颈粘液和精液含有称为分泌白细胞蛋白酶抑制剂(SLPI)的内原性蛋白酶抑制剂，它能灭活弹性蛋白酶，并且被认为在炎症细胞蛋白酶存在下保持上皮的完整性中产生重要的作用。在某些病理状态下α-1-PI和SLPI通过中性白细胞氧化机理灭活，从而使中性白细胞蛋白酶在基本无抑制剂的环境下产生作用。从患有成年人呼吸窘迫综合征(ARDS)的患者的支气管灌洗液中发现含有活性的弹性蛋白酶和被氧化灭活的α-1-PI。除了氧化机理外，中性白细胞具有通过抗蛋白酶避免抑制的非氧化机理。从患有慢性肉芽肿病的患者得到的中性白细胞在过量的α-1-PI的存在下能够降解内皮细胞基质。体外的大量证据表明被刺激的中性白细胞能与它们的底物紧密结合，从而血清抗蛋白酶被有效地排除在细胞-底物紧密接触的微环境外。大量中性白细胞流入炎症部位造成大量组织损害，这是由于在这个区域存在病理作用。通过测定中性白细胞溶解产物、纯化的弹性蛋白酶和刺激性的中性白细胞降解软骨基质蛋白多糖的能力，本申请人已经确定弹性蛋白酶是一种主要的中性白细胞蛋白酶，它决定软骨基质蛋白多糖的降解。另外，以前本申请人已经发现肽衍生物用作弹性蛋白酶抑制剂具有有用的药理活性。例如，在欧洲专利申请OPI No.0529568(专利技术人Peet等人，公开日为1993年3月3日)中公开了用作弹性蛋白酶抑制剂的肽衍生物，其中端羧基已被全氟乙基羰基(-C(O)C2F5)基团所代替，并且其中的N-端氨基酸被各种含有杂环的基团如4-吗啉羰基保护。因为制备全氟烷基羰基肽的新方法，本申请人最近发现具有七氟丙基羰基和九氟丁基羰基部分的弹性蛋白酶抑制剂。本专利技术涉及用作弹性蛋白酶抑制剂的具有下式I的化合物或其水合物、等排物或可药用盐，K-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X′(I)(SEQ. ID NO.1)其中P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基团取代的Orn；P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；X为-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；K为氢、甲酰基、乙酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、丹酰基、异戊酰基、甲氧基琥珀酰基、1-金刚烷基磺酰基、1-金刚烷基乙酰基、2-羧基苯甲酰基、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基、二(1-萘基)甲基)乙酰基、-C(＝O)N-(CH3)2， -A-Rz，其中A为 和Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它可被1-3个独立选自下列基团的取代基合适地取代，所说取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基含有1-6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基以及含有1-15个碳原子的酰基磺酰氨基，其条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的基团取代；或 其中Z为N或CH，以及B为下式基团 或 (波浪线 连接在分子的其他位置，即不与Z连接)并且其中的R’是氢或C1-6烷基。式I化合物具有消炎作用，可用于治疗痛风、风湿性关节炎和其他炎症疾病如成年人呼吸窘迫综合征、败血症、散播的血管内的凝固、囊纤维变性、慢性细支气管炎、慢性阻塞性肺病、肠炎疾病(特别是溃疡性结肠炎或节肠性回肠炎)以及用于治疗肺气肿。本专利技术的另一实施方案提供了制备下式化合物的新方法K＇-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X (II) (SEQ.ID NO.2)其中P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基团取代的Orn；P2为Pro、Ind、Tic、Pip、Tca、Pro(4-OBzl)、Aze、Pro(4-OAc)或Pro(4-OH)；R1为Ala、Leu、Ile、Val、Nva或bVal的一条侧链；X 为-CF2CF3、-CF2CF2CF3或-CF2CF2CF2CF3；K’为氢、甲酰基、乙酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、丹酰基、异戊酰基、甲氧基琥珀酰基、1-金刚烷基磺酰基、1-金刚烷基乙酰基、2-羧基苯甲酰基、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基、二((1-萘基)甲基)乙酰基、-C(＝O)N-(CH3)2， -A-Rz，其中A为 或 Rz为含有6、10或12个碳原子的芳基，它可被1-3个独立选自下列基团的取代基合适地取代，所说取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有1-6个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基含有1-6个碳原子的烷基羰基氨基、5-四唑基以及含有1-15个碳原子的酰基磺酰氨基，其条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的基团取代；该方法包括(a)在合适的偶合剂和合适的偶合溶剂存在下使式NH2CH(R1)C(＝O)OR2(其中R2为(C1-6)烷基或(C3-12)环烷基)的氨基酸酯与式K‘-P4-P3-P2-OH的合适N-保护的肽偶合得到合适的N-保护的肽酯；(b)在合适的碱金属碱和合适的无水溶剂存在下使合适N-保护的肽酯与合适的全氟化剂反应。本专利技术进一步提供了制备下式化合物的新方法K＂-P4-P3-P2-NH-CH(R1)-C(＝O)-X(III)(SEQ.ID NO.3)其中P4为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或一条键；P3为Ala、bAla、Leu、Ile、Val、Nva、bVal、Nle或N-甲基衍生基团，Pro、Ind、Tic或Tca，或在其ε氨基上有吗啉代-B-基团取代的Lys或在其β氨基上有吗啉代-B-基本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物或其水合物、等排物或可药用盐，Ｋ－Ｐ↓［４］－Ｐ↓［３］－Ｐ↓［２］－ＮＨ－ＣＨ（Ｒ↓［１］）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ′ （ＳＥＱ． ＩＤ ＮＯ． １）其中：Ｐ↓［４］为Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａ ｌ、Ｎｌｅ或一条键；Ｐ↓［３］为Ａｌａ、ｂＡｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、ｂＶａｌ、Ｎｌｅ或Ｎ－甲基衍生基团，Ｐｒｏ、Ｉｎｄ、Ｔｉｃ或Ｔｃａ，或在其ε氨基上有吗啉代－Ｂ－基团取代的Ｌｙｓ或在其β氨基上有吗啉代－Ｂ－基团取代的Ｏｒ ｎ；Ｐ↓［２］为Ｐｒｏ、Ｉｎｄ、Ｔｉｃ、Ｐｉｐ、Ｔｃａ、Ｐｒｏ（４－Ｏｂｚｌ）、Ａｚｅ、Ｐｒｏ（４－ＯＡｃ）或Ｐｒｏ（４－ＯＨ）；Ｒ↓［１］为Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ或ｂＶａｌ的一条侧链；Ｘ’为－ＣＦ↓［２］ＣＦ↓ ［２］ＣＦ↓［３］或－ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［２］ＣＦ↓［３］；Ｋ为氢、甲酰基、乙酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、甲苯磺酰基、丹酰基、异戊酰基、甲氧基琥珀酰基、１－金刚烷基磺酰基、１－金刚烷基乙酰基、２－羧基苯甲 酰基、苯基乙酰基、叔丁基乙酰基、二（１－萘基）甲基）乙酰基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ－（ＣＨ↓［３］）↓［２］，＊＊＊，－Ａ－Ｒ↓［Ｚ］，其中：Ａ为＊＊＊Ｒ↓［ｚ］为含有６、１０或１２个碳原子的芳基，它可被１－３个独立选自下列基团的取 代基合适地取代，所说取代基为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、羟基、含有１－６个碳原子的烷基、含有１－６个碳原子的烷氧基、羧基、其中烷基含有１－６个碳原子的烷基羰基氨基、５－四唑基以及含有１－１５个碳原子的酰基磺酰氨基，其条件是当酰基磺酰氨基含有芳基时，芳基可进一步被选自氟、氯、溴、碘和硝基的基团取代；或＊＊＊其中：Ｚ为Ｎ或ＣＨ，以及Ｂ为下式基团：＊＊＊并且其中的Ｒ’是氢或Ｃ↓［１－６］烷基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小WA梅茨，TT柯兰，JP伯克哈特，MR安杰拉斯特罗，NP皮特，
申请(专利权)人：默里尔药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]