制备脑啡呔酶与血管紧张素转化酶抑制剂中间体的新方法及其中间体技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及制备式（Ⅰ）中间体的新方法及其新的中间体，它们用于制备脑啡肽酶和血管紧张素转化酶抑制剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及制备通式化合物I的新方法及其新中间体， 该化合物时是制备脑啡肽酶和血管紧张素转化酶抑制剂的有用中间体，包括]-7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并苯并氮杂卓-4-羧基酸和]-7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并苯并氮杂卓-4-羧基酸及其可药用盐(欧洲专利申请0 481 522 Al，1992年4月22日发表，209th ACS National meeting，Division of MedicinalChemistry，Abst.No.161(1995)，和欧洲专利申请657 453 A1，1995年6月14日发表)。专利技术概述本专利技术提供了一种制备通式化合物I的新方法 其中G表示选自如下的芳香环 其中X1选自S和NH；X2选自S，O，和NH；以及R选自氢，羟基，苯基，和C1-C4烷氧基；该方法包括(a)将如下通式的苯二酰亚胺基芳基氨基酸酰胺 其中Ar是选自如下的基团 X1选自S和NH；X2选自S，O，和NH；以及R选自苯基和C1-C4烷氧基；与戊二醛反应而得下列通式的1，4-二氢吡啶衍生物 其中Ar如上面的定义；(b)将1，4-二氢基吡啶衍生物与适当环酸反应而得下列通式的1，2，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并氮杂卓 其中G如上所定义；(c)在适当酸存在下将1，2，6，7，8，12b-六氢-6-氧代吡啶并氮杂卓与一氧化碳反应，然后水合。另外，本专利技术提供了一种制备通式I化合物的新方法 其中G选自如下芳香环 其中X1选自S和NH；X2选自S，O，和NH；以及R选自氢，羟基，苯基和C1-C4烷氧基；该方法包括(a)将如下通式的苯二酰亚胺基芳基氨基酸酰胺衍生物 其中A选自-OH，-Cl，-Br，酸酐，混合酸酐和活性酯；Ar选自如下基团 其中X1选自S和NH；X2选自S，O，和NH；以及R选自苯基和C1-C4烷氧基的组；与2-氰基-1，2，3，4-四氢-吡啶反应而得下列通式的2-氰基-1，2，3，4-四氢-吡啶衍生物 其中Ar如上定义；(b)将2-氰基-1，2，3，4-四氢-吡啶衍生物与适当环酸反应得到如下通式的4-氰基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并苯并氮杂卓 其中G如上所定义(c)水解4-氰基-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并苯并氮杂卓。本专利技术提供了一种如下通式的新化合物 其中Ar选自如下基团 其中X1选自S和NH；X2选自S，O和NH；以及R选自氢基，苯基和C1-C4烷氧基。另外，本专利技术提供了一种新的通式化合物 其中G选自如下芳香环 X1选自S和NH；X2选自S，O和NH；以及R选自氢基，羟基，苯基和C1-C4烷氧基。另外，本专利技术提供了一种新的通式化合物 其中Ar选自如下基团 其中X1选自S和NH；X2选自S，O和NH；以及R选自氢基，羟基，苯基和C1-C4烷氧基。另外，本专利技术提供了一种新的通式化合物 其中G选自如下芳香环 其中X1选自S和NH；X2选自S，O和NH；以及R选自氢基，羟基，苯基和C1-C4烷氧基。专利技术详述在本申请中所用的a)指示 是指伸出纸面的化学键；b)指示 是指伸入纸面的化学键；c)指示 是指立体化学未指定的化学键；d)术语“C1-C4烷氧基”是指直链或支链的含有1到4个碳原子的烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基等；e)术语″苯基″是指下式基团 f)以下基团表示噻吩基或吡咯基，应理解该基团可连接在2-位或3-位上。 g)以下基团表示吲哚基，苯并噻吩基或苯并呋喃基，应理解该基团可连接在2-位或3-位上； h)以下基团表示萘基，应理解该基团可连接在1-位或2-位上； i)应理解，当G是如下芳香环时， 通式I化合物是如下的通式 j)应理解当G表示如下芳香环时， 通式I化合物是如下的通式 k)应理解，当G表示如下芳香环时， 通式I化合物是如下的通式 l)应理解，当G表示如下芳香环时， 通式I化合物是如下通式 m)应理解，当G表示如下芳香环时， 通式I化合物是如下通式 n)应理解，当G表示如下芳香环时， 通式I化合物是如下通式 o)应理解，当G表示如下芳香环时， p)术语“可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。术语“可药用酸加成盐”是指应用脑啡肽和血管紧张素转化酶抑制剂的任何无毒有机或无机酸加成盐，包括]-7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并苯并氮杂卓-4-羧酸或]-7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并苯并氮杂卓-4-羧酸或其任何中间体。可形成适当盐的无机酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸和酸性金属盐如一氢正磷酸钠，硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸实例包括单-，二-和三羧酸。这些酸的实例有乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，乙二酸，丁二酸，戍二酸，己二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，顺丁烯二酸，羟基顺丁烯二酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基-苯甲酸和磺酸如对甲苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这些盐可以水合或基本上无水的状态存在。术语可药用碱加成盐是指应用脑啡肽和血管紧张素转化酶抑制剂的任何无毒有机或无机碱加成盐，包括]-7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并苯并氮杂卓-4-羧酸或]-7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代-吡啶并苯并氮杂卓-4-羧酸或任何其中间体。可形成适当盐的碱实例包括碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁或氢氧化钡；氨和脂族、环或芳香有机胺，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、异丙基二乙胺、吡啶和甲基吡啶。本领域的普通技术人员可理解，本文所公开的方法可用于制备中间体所有的4位和7位异构体，包括7--1，2，3，4，6，7，8，12b-八氢-6-氧代吡啶并苯氮杂卓-4-羧酸和藉此产生的脑啡肽和血管紧张素转移酶抑制剂异构体。中间体的7-位立体化学是由所选择的苯二酰亚胺基芳基氨基酸酰胺或苯二酰亚胺基芳基氨基酸酰胺衍生物的立体化学决定的。特定的4-位立体异构体可以用本领域的已知技术拆分和回收，如本文所述的硅胶或手性固定相上的色谱法，或4-位羧酸或其衍生物的分级重结晶；欧洲专利申请0 481 522 Al，1992年4月22日公布；Stereochemistry of Organic Compounds，E.L.Elieland S.H.Wilen，Wiley(1994)；and in Enantiomers，Racemates，andResolutions，J.Jacques，A.Collet，and S.H.Wilen，Wiley(1981)。方案A阐明了一种总合成步骤。在方案A中，除非另外说明，所有的取代基如前面所定义。方案A中的起始物，试剂，技术和步骤都是本领域普通技术人员所熟知。方案A 在方案A步骤1中，结构(1)的适当苯二酰亚胺基芳基氨基酸衍生物与氨接触生成结构(2)苯二酰亚胺基芳基氨基酸是本领域熟知的。在方案A步骤a中，结构(1)的适当的苯二酰亚胺基芳基氨基酸衍生物与戊二醛接触生成结构(3)的1，4-二氢-吡啶衍生物。结构(2)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下列通式化合物的方法， ＊＊＊ 其中 Ｇ表示选自如下的芳香环： ＊＊＊ 其中 Ｘ↓［１］选自Ｓ和ＮＨ； Ｘ↓［２］选自Ｓ，Ｏ，和ＮＨ；以及 Ｒ选自氢，羟基，苯基，和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； 该方法包括： （ａ）将如下通式的苯二酰亚胺基芳基氨基酸酰胺 ＊＊＊ 其中 Ａｒ是选自如下的基团： ＊＊＊ Ｘ↓［１］选自Ｓ和ＮＨ； Ｘ↓［２］选自Ｓ，Ｏ，和ＮＨ；以及 Ｒ选自苯基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基； 与戊二醛反应而得下列通式的１，４－二氢吡啶衍生物 ＊＊＊ 其中Ａｒ如上面的定义； （ｂ）将１，４－二氢基吡啶衍生物与适当环酸反应而得下列通式的１，２，６，７，８，１２ｂ－六氢－６－氧代吡啶并［２，１－ａ］［２］氮杂卓 ＊＊＊ 其中Ｇ如上所定义； （ｃ）在适当酸存在下将１，２，６，７，８，１２ｂ－六氢－６－氧代吡啶并［２，１－ａ］［２］氮杂卓与一氧化碳反应，然后水合。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：GA夫里恩，TD巴尼斯特，MJ吉尼恩，DW贝特，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]