治疗化合物-脂肪酸缀合物制造技术

一种如下式的化合物： ＊＊＊ 其中，Ｘ是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Ｙ相连 Ｙ是间隔基 ＡＡ是氨基酸；ｎ是０－５的数字 Ｂ是Ｈ或ＣＨ↓［２］Ｏ－Ｒ↓［３］ Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］是相同或不同的，是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一系列缀合在一至三个衍生于脂肪酸之酰基上的治疗化合物。这些治疗化合物选自1、皮甾酮类药物；2、类阿片药物(opioids)以及类阿片拮抗剂；3、抗病毒核苷，如AZT；4、环孢多肽以及相关的环肽类药物；5、包括氨甲喋呤的叶酸盐拮抗剂，叶酸和叶酸类似物；6、儿茶酚胺前体，如多巴和多巴胺，以及儿茶酚胺，如肾上腺素、去甲肾上腺素和衍生物；7、包含羧酸基的烷基化剂，如苯丁酸氮芥和苯丙氨酸氮芥。具体而言，本专利技术涉及通过将上述治疗化合物缀合至一至三个脂肪酸的酰基衍生物上来改变它们的药代动力学分布和释放模式。1、皮甾酮类药物以由肾上腺皮质制造的天然产生的激素为基础的皮甾酮类药物是最常用的治疗药物。主要有两类具有重叠活性的皮甾酮激素糖皮质激素--正常的生物作用是调节碳水化合物的代谢，在较高水平时具有抗炎活性。盐皮质激素--与水和矿物质的代谢有关。皮甾酮不管是天然的还是合成的，都以胆甾醇分子为基础，而且一般具有以下结构特征a)在17位的羟乙基(-CO-CH2OH)b)在3位的酮基(＝O)c)在4和5原子之间的双键 这些基团在激素的活性类似物中一般都不经修饰，只有17位的羟乙基上的羟基(即21位的羟基)除外，即形成氢化可的松乙酸酯。糖皮质激素的一个例子是氢化可的松(皮质醇或17-羟基皮甾酮)， 而盐皮质激素的例子是醛甾酮 本专利技术特别令人感兴趣的一方面是糖皮质激素(天然激素和合成药物)具有抗炎作用，其非限制性的例子包括可的松氢化可的松氟氢可的松强的松强的松龙甲基强的松龙去炎松地塞米松倍他米松对氟米松肤轻松(fluocinolone)本专利技术已表明，许多此类药物都可以连接在一至三个脂肪酸酰基衍生物上。据信此类新的缀合物比未缀合的药物在各方面都有提高。而且，据信这些新的化合物有助于这些药物的口腔、透皮、关节腔内、鼻内和/或眼内释放。因此，在第一方面中，本专利技术由下式的化合物组成 其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第二方面中，本专利技术由下式化合物组成X-Y-n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第三方面，本专利技术由延长或改变皮甾酮类激素或药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物 其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第四方面中，本专利技术由延长或改变皮甾酮类激素或药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物X-Y-n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是皮甾酮类激素或药物的一员，并通过羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。如上所述，X通过羟基与连接基团Y相连。一般地，此羟基处于17或21位，但其也可在其他的位置如16位。本专利技术所用的连接基团Y将带有羟基的化合物连接在Tris(如果B是CH2O-R3)或间隔氨基酸(如果存在AA)的氨基上，该连接基团包括a)具有两个羧基的连接基团，其中一个羧基连接化合物，另一个羧基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羧酸或酸酐如琥珀酸酐和马来酸酐。b)具有一个羧基和一个醛基的连接基团，其中羧基连接化合物，醛基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如二羟乙酸(在还原剂如NaBH4存在下)。c)具有一个羧基和一个卤代基的连接基团，其中羧基连接化合物，卤代基连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如氯乙酸。d)具有一个羧基和一个N＝C＝O基团的连接基团，其中羧基连接化合物，N＝C＝O基团连接Tris(或氨基酸，如果存在的话)，如异氰酰基乙酸乙酯。X可以是皮甾酮类化合物的任何一员，但是，X优选为氢化可的松或可的松。在本专利技术此方面的进一步优选实施方案中，Y是二羧酸，AA不存在或者是甘氨酸或丙氨酸，连接则是通过21位的羟基。希望R1、R2和R3是氢或脂肪酸的酰基。对于本领域普通技术人员来说明显的是，对于R1、R2和R3也可有除甲基、乙基之外的取代基。其先决条件是，R1、R2和R3中至少一个为衍生于脂肪酸的酰基。如果R1、R2和R3都是脂肪酸的酰基，则优选它们是相同的基团。还优选的是，脂肪酸酰基具有3-18、优选10-18个碳原子。可以理解的是，本领域普通技术人员可对其他类的甾体(类似物)激素中的成员进行改进，如雄和雌激素分子中各个位置上的羟基。本专利技术还提供包括本专利技术第一或第二方面之化合物以及药物学上可接受的载体的治疗组合物。该组合物可进一步包括未缀合的皮甾酮类激素或药物。该治疗组合物可通过任何本领域普通技术人员所知晓的适当的途径给药。所述途径包括透皮、关节腔内、口服、鼻内和眼内给药。2、类阿片药物以及类阿片拮抗剂吗啡是阿片止痛药的典型例子，其作用在天然形成的类阿片肽、脑啡肽和内啡肽之CNS受体上，模拟它们的作用。其是非常强的成瘾性药物，用于缓解与如心脏病、癌症、由肾或胆结石引起的绞痛、手术后和严重烧伤有关的中度至严重疼痛。其生物半衰期很短，一般通过口服或注射给药。有关的类阿片止痛药或拮抗剂包括二氢吗啡酮、羟氢吗啡酮、羟甲左吗喃、烯丙左吗喃、可待因、nalmefene、烯丙吗啡、烯丙羟吗啡酮、环丙甲羟二羟吗啡酮、叔丁啡、环丁羟吗喃和环丁甲羟氢吗啡。吗啡具有如下结构 用亲脂性基团对在3或6位上的羟基进行修饰，可改变吗啡吸收和分布速率，特别是在CNS。本专利技术已显示出，吗啡和相关的类阿片止痛药或拮抗剂(“吗啡类药物”)可以由在3位上的羟基通过间隔基而被酯接在一至三个衍生于脂肪酸的酰基上。据信，此类新的缀合化合物优于未缀合的治疗化合物，而且通过6位上的羟基也可达到类似的连接。因此，在第五方面中，本专利技术由下式的化合物组成 其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第六方面中，本专利技术由下式化合物组成X-Y-n-NH-CH2-CH2O-R4其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是间隔基AA是氨基酸；n是0-5的数字，而R4是衍生于脂肪酸的酰基。在第七方面，本专利技术由延长或改变吗啡类药物之一的活性的方法组成，其包括给药下式的化合物 其中，X是吗啡类药物的一员，并通过3或6位上的羟基与Y相连Y是连接基团AA是氨基酸；n是0-5的数字B是H或CH2O-R3R1、R2和R3是相同或不同的，可以是氢、甲基、乙基或衍生于脂肪酸的酰基，其条件是，R1、R2和R3中至少一个是衍生于脂肪酸的酰基。在第八方面中，本专利技术由延长或改变吗啡类药物之一的活性的方法组成，其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：罗伯特·乔治·惠特克，维罗尼卡·朱迪斯·本德尔，韦恩·杰拉德·赖利，米诺·穆加达姆，
申请(专利权)人：联邦科学技术研究组织，
类型：发明
国别省市：