一种咪唑并［１，５ａ］吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐，该抑制剂包含一个具有通式Ⅰ的单元： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ↓［１］是氢、低级烷基或酰基； Ｒ↓［２］是氢或低级烷基； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］分别是氢、低级烷基或一起形成＝ＣＨ－ＮＲ↓［５］Ｒ↓［６］，Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］是低级烷基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
,5α]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
本专利技术涉及，5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂、其制备方法、包含同样组分的药物组合物、以及上述，5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂在医疗(特别是在治疗和预防血栓形成或其它与凝血酶有关的疾病)上的用途。，5a]吡啶衍生物是已知的，例如Klein等(Liebigs Ann.Chem.1623-1637，1983)描述的3-氨基-6，7，8，8a-四氢-8a-羟基，5a]吡啶-1(5H)-酮，但没有说明该化合物的药理活性。本专利技术的8-取代的3，8-二氨基-，5a]吡啶-1(5H)-酮衍生物是新化合物，该化合物是选择性的可逆的丝氨酸蛋白酶抑制剂(其在它们的底物的P1位置需要一碱性氨基酸残基)。本专利技术涉及包含具有通式I的单元的，5a]吡啶衍生的丝氨酸蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐 其中R1是氢、低级烷基或酰基，R2是氢或低级烷基，R3和R4分别是氢、低级烷基或一起形成＝CH-NR5R6，R5和R6是低级基。在定义式I的化合物中，术语低级烷基意指优选地具有1-6个碳原子的支链或无支链烷基，例如己基、异丁基、正丙基、异丙基、乙基以及最优选的甲基。术语酰基意指来源于具有1至6个碳原子的羧酸的1-氧代烷基。例如己酰、叔丁酰、丙酰、乙酰和甲酰。优选的酰基是乙酰。丝氨酸蛋白酶是一类催化蛋白质底物中的特定肽键水解的蛋白酶。Schechter和Berger(生物化学生物物理研究通讯。27.157-162，1967)提出了一种经常用于丝氨酸蛋白酶底物中的氨基酸残基的鉴别的命名法。底物 ＝裂解的键..Pn...P4-P3-P2-P1-P1′-P2′-P3′-P4′...Pn′..酶..Sn...S4-S3-S2-S1-S1′-S2′-S3′-S4′...Sn′..在裂解的P1～P1′键的N-末端上的底物亚位点(subsite)的残基指定为P1、P2等，而C-末端上的残基指定为P1′、P2′等。上述的底物亚位点对应于酶上的与其发生键相互作用的可能的亚位点(S1，S2等)。本专利技术的化合物是在它们的底物的P1位置上需要一碱性氨基酸残基(如精氨酸或赖氨酸)的丝氨酸蛋白酶抑制剂。上述丝氨酸蛋白酶的典型实例是胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、尿激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂、激肽释放酶、钙蛋白酶、精虫头粒蛋白和凝血酶。本专利技术提供了肽底物的类似物，该类似物包含仅得自蛋白酶底物的P-区的残基，在这些残基中末端的P1-残基被式I的3，8-二氨基-，5a]吡啶-1(5H)-酮单元所替换。本专利技术的主要目的是提供某些丝氨酸蛋白酶(形成血液凝固级联的部分)的选择性抑制剂。在该酶促级联中，激活形式的凝血因子催化下一个因子的活性，最后造成精氨酸定向的(P1底物残基是精氨酸)丝氨酸蛋白酶凝血酶(因子IIa)自它的母体凝血酶原(因子II)中快速产生。上述后一步由因子Xa(它也是一种精氨酸定向的丝氨酸蛋白酶)催化。凝血酶(在凝血系统中最后的酶)将裂解可溶性血浆蛋白质血纤维蛋白原以产生血纤维蛋白单体，该单体是交联的从而形成不溶性凝胶。除了参与它本身的产生和活性的调节，凝血酶是一种有效的血小板兴奋剂，进而诱导血小板聚集。激活的血小板连同血纤维蛋白聚合物基质和残存的红细胞形成血块或血栓。凝血酶在止血过程中起着关键作用，该生理过程制动着血液从受伤血管流出。它也在凝血中起着作用，该种凝血是病理状况，因而止血机制的不适当活性导致血管内血栓形成，其又造成血流的间断。凝血能够在动脉和静脉中发生。至今，两种类型的抗凝剂(即肝素和维生素K拮抗剂)是在临床使用从而阻止凝血的。二者通过降低凝血酶活性间接起作用。肝素主要通过由它的生理抑制剂如抗凝血酶III和肝素辅助因子II加速凝血酶失活起作用。肝素仅在其肠胃外给药时起作用。维生素K拮抗剂(香豆素衍生物华法令是其的熟知实例)是口服活性的，并且通过抑制许多维生素K依赖性凝血因子(II，VII，IV和X)的功能形式的产生起作用。由于它们的作用机理，上述后者制剂有一个缓慢的开始反应和反作用。与肝素和香豆素使用相联系的主要临床问题是流血和它们的小且不可预测的治疗安全限度。因此需要开发例如直接抑制凝血酶或因子Xa的改善的凝血抑制剂。已发现包含本专利技术的3，8-二氨基-8a-羟基，5-a]吡啶-1(5H)-酮单元的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，该抑制剂在它们的底物P1位置需要一个碱性氮基酸残基(即精氨酸、赖氨酸)。上述化合物大概能在蛋白酶的主要特异性位点S1上相互作用。它们的作用方式的选择性通过在3，8-二氨基-8a-羟基，5a]吡啶-1(5H)-酮单元的8-氨基上的取代基进一步得到确定。取代基可以是任何能够同Sn....S2亚位点相互作用的基团，且优选的是与上述的有关酶底物Pn....P2亚位点同源的肽基或可以是任何与上述酶的推定的活性位点Sn....S2亚位点结合的Pn....P2底物位点的衍生物或类似物。一个本专利技术的优选的实施方案涉及丝氨酸蛋白酶抑制剂(如凝血酶和因子Xa)，该抑制剂参与凝血和止血过程。按照优选实施方案，该抑制剂包含具有式I和在8-氨基上的取代基的单元(其是丝氨酸蛋白酶底物的P3-P2亚位点的同系物、衍生物或类似物)。许多这样的P3-P2衍生物已是本领域已知的，例如是并入本文的参考文献中的Hauptmann和Markwardt所描述的(血栓形成和止血研讨会，18，200-217，1992)、Jakubowski等(药物化学年鉴，27，99-108，1992)以及Shuman等(J.Med.Chem.36，314-319，1993)。按照本专利技术，优选的化合物是上述式I(其中R1、R2、R3和R4是氢)的3，8-二氨基-8a-羟基，5a]吡啶-1(5H)-酮衍生物。在更优选的实施方案中，本专利技术涉及具有式II的丝氨酸蛋白酶抑制剂。 其中R1、R2、R3和R4是氢；X是氢、R7、R7-O-C(O)-、R7-C(O)-、R7-SO2-、-(CHR8)mCOOR8或N-保护基，其中R7是(1-12C)烷基或(2-12C)链烯基(该基团可由可不由(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH或卤素取代)，或者R7是(3-8C)环烷基、(4-10C)杂环基、(4-14C)芳基、(7-15C)芳烷基和(8-16C)芳烯基(该基团可由可不由(1-6C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-6C)烷氧基、OH或卤素取代)，其中的芳基可含有可不含有杂原子；每一个R8基团分别是氢或与R7的含义相同；m是1、2或3；P3是一个键、式-NH-CH-C(O)-的氨基酸或其酯衍生物(P是0、1、2或3)、-N(苄基)-CH2-CO-、D-Tiq、Atc、3-Piq、1-Piq或具有疏水侧链的D-氨基酸；P2是脯氨酸或Pec(其可由可不由(1-4C)烷基、卤素、羟基或氧取代，其或者选自甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、2，4-MePro、3，3-Dmp、Ilc、Thz、Hyp、2，2-Dmt、5，5-Dmt、Lac、Apy、Ac5c、1-Nal或2-Nal的氨基酸)，或者P2是式-N-CH2-C(O)-的氨基酸，其环可由可不由(1-6C)烷基、卤素、羟基或氧取代；或者P2是一个键，在该情况下P3也是一个键且X是R7-SO2-；或本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：H·C·J·奥坦海姆，A·E·P·阿丹格，J·A·M·派特斯，
申请(专利权)人：阿克佐诺贝尔公司，
类型：发明
国别省市：
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