抑生长素肽制造技术

含有式Ⅰ的氨基酸序列的游离形式、或其盐或配合物形式的抑生长素类似物 －（Ｄ／Ｌ）Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｘ↓［１］－Ｘ↓［２］－ （Ⅰ） 其中Ｘ↓［１］是式（ａ）或（ｂ）基团 ＊＊＊ 其中Ｒ↓［１］是任意取代的苯基 Ｒ↓［２］是－Ｚ↓［１］－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１］，－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｒ↓［１］， ＊＊＊ 其中Ｚ↓［１］是Ｏ或Ｓ， 和 Ｘ↓［２］是在Ｃ↓［α］侧链上具有芳香残基的α－氨基酸，或是选自Ｄａｂ，Ｄｐｒ，Ｄｐｍ，Ｈｉｓ，（Ｂｚｌ）ＨｙＰｒｏ，噻吩基－Ａｌａ，环己基－Ａｌａ和叔丁基－Ａｌａ的氨基酸单元，所述序列的残基Ｌｙｓ相应于天然抑生长素－１４的残基Ｌｙｓ↑［９］。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抑生长素肽，其生产方法和含有它们的药物组合物抑生长素是具有下列结构的十四肽 由于抑生长素的分离和特性，人们还在继续广泛研究更有效和更稳定的类似物。本专利技术更具体地提供含有式(I)的氨基酸序列的抑生长素类似物-(D/L)Trp-Lys-X1-X2-(I)其中X1是式(a)或(b)基团 或 其中R1是任意取代的苯基，R2是-Z1-CH2-R1，-CH2-CO-O-CH2-R1， 或 其中Z1是O或S，和X2是在Cα侧链上具有芳香残基的α-氨基酸，或者是选自Dab，Dpr，Dpm，His，(Bzl)HyPro，噻吩基-Ala，环己基-Ala和叔丁基-Ala的氨基酸单元，所述序列的残基Lys相应于天然抑生长素-14的残基Lys9。这些化合物在以后称为本专利技术化合物。此处所用的抑生长素类似物指从天然存在的抑生长素-14衍生而来的直链或环肽，合有式I的序列并且其中还有一个或多个已经缺省和/或被一个或多个其它氨基酸基团置换的氨基酸单元和/或其中一个或多个官能团被一个或几个其它官能团置换和/或一个或多个被一个或多个其它等排基团置换的基团。该术语一般应包括所有修饰的天然抑生长素14衍生物，该衍生物含有上述式1序列并具有与至少一个与下面定义的抑生长素受体亚型有nM范围的亲和力。根据本专利技术的优选方案，本专利技术提供抑生长素-14的8位至11位残基为上述定义的式I序列的抑生长素类似物。更优选地，本专利技术提供前面公开的含有六肽单元的抑生长素类似物，该六肽单元的3位至6位残基含有式I序列。特别优选抑生长素六肽，其中六肽单元的1-位和2位残基可以是任意本领域已知的残基，如A.S.Dutta在《小肽》(Small Peptides) Vol.19，292-354，Elsevier，1993中公开的残基，或取代基，如抑生长素-14的Phe6和/或Phe7。本专利技术更具体地提供抑生长素类似物，其中六肽单元是环状的，如在6-位残基的α-羧基和1-位残基的α-氨基之间存在直接的肽键。当式I序列中的Lys，X1和X2具有L-构型，Trp可以是D或L-构型。优选Trp具有D-构型。X1优选是式(a)或(b)残基，R2优选是-Z1-CH2-R1或 当X2在Cα侧链上含有芳香残基时，它可以是适宜的天然或非天然的α-氨基酸，如Phe，Tyr，Trp，Nal，Pal，苯并噻吩-Ala，Tic和甲状腺原氨酸(thyronin)，优选Phe或Nal，更优选Phe。X2优选是在Cα侧链带有芳香残基的α氨基酸。当R1是取代的苯基时，它可以适宜地被卤素，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基如在邻和/或对位取代。更优选R1是表取代的苯基。Z1优选是O。本专利技术代表性的化合物例如是式(II)化合物 其中X1和X2定义如上，A是选自下列的二价残基Pro，其中R3是NR8R9-C2-6亚烷基，胍基-C2-6亚烷基或C2-6亚烷基COOH，R3a是H，C1-4烷基或独立地具有一个R3的定义。R3b是H或C1-4烷基，Ra是OH或NR5R6，R6是-(CH2)1-3-或-CH(CH3)-，R4是H或CH3，R4a是任选的环-取代苄基，R5和R6各自独立地是H，C1-4烷基，ω-氨基-C1-4亚烷基，ω-羟基-C1-4亚烷基或酰基，R7是直接键或C1-6亚烷基，R8和R9各自独立地是H，C1-1烷基，ω-羟基-C2-4亚烷基，酰基或CH2OH-(CHOH)c-CH2-其中c是0，1，2，3，或4，或R8和R9与和它们相连的氮原子共同形成杂环基，该杂环基还可以含有杂原子，和R11是任选环-取代的苄基，-(CH2)1-3-OH，CH3-CH(OH)-或-(CH2)1-5-NR5R6，和ZZa是天然或非天然的α-氨基酸单元。ZZa可以具有D-或L-构型。当ZZa是天然或非天然α-氨基酸单元时，它可以是如Thr，Ser，Ala，Val，Ile，Leu，Nle，His，Arg，Lys，Nal，Pal，Tyr，Trp，任选环-取代的Phe或N6-苄基-Gly。当ZZa是Phe时，其苯环可以被如NH2，NO2，CH3，OCH3或卤素优选在对位取代。当ZZa是Phe时，其苯环优选不取代。当A含有Pro氨基酸残基时，在脯氨酸环上的任意取代基，如R3-NH-CO-O-等，优选在4-位。这些取代的脯氨酸残基可以是顺式，如 也可以是反式。本专利技术包括各种几何异构体及其混合物。当A是(NR8R9-C2-6亚烷基-NH-CO-O)Pro-时，其中NR8R9形成杂环基，该杂环基可以是芳香的或饱和的并含有一个氮原子或一个氮原子和第二个选自氮原子和氧原子的杂原子。优选的杂环基如吡啶基或吗啉代。该残基中的C2-6亚烷基优选-CH2-CH2-。作为A中的R5，R6，R8和R9的任意酰基可以是如R12CO-，其中R12是H，C1-4烷基，C2-4链烯基，C3-6环烷基或苄基，优选甲基或乙基。当A中的R4a或R11是环取代的苄基时，苯环可以如上述ZZa那样被取代。本专利技术优选的一组化合物是如其中A没有侧链-NH-CO-O-部分的式II化合物。更优选的一组本专利技术化合物是如其中A含有碱性侧基，如R3-NH-CO-O-或 部分的式II化合物。本专利技术进一步优选的一组化合物是其中N-端氨基酸含有取代的Pro，特别是4-取代的Pro的一组化合物，如其中A是4-取代Pro的式II化合物。优选地，A是4-(R3-NH-CO-O)Pro。更具有代表性的本专利技术化合物是含有带螯合基团的氨基化合物，特别是其中A含有带螯合基团的侧链氨基的式II化合物，该化合物可以是游离形式，盐或与可检测元素形成的配合物。这些化合物以下称为螯合的本专利技术化合物。适宜的螯合基团是生理上可接受的并且能够与可检测元素配合的螯合基团。优选的螯合基团基本上具有亲水特性。螯合基团的实例包括如多氨基多羧酸或酸酐的衍生物，如无环配位体的衍生物如乙二胺四乙酸(EDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，乙二醇-O，O’-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)，N，N’-双(羟基苄基)乙二胺-N，N’-二乙酸(HBED)和三亚乙基四胺六乙酸(TTHA)，取代的EDTA或DTPA的衍生物，如对-异硫氰酸根合-苄基-EDTA或DTPA，大环配位体的衍生物，如1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N’，N”，N 四乙酸(DOTA)和1，4，8，11-四氮杂环十四烷-N，N’，N”，N-四乙酸(TETA)或1，4，7，10-四氮杂环十三烷-N，N’，N”，N-四乙酸(TITRA)。螯合基团可以与本专利技术化合物的氨基直接或通过一个间隔连接。适宜的间隔包括本领域已知的那些，如公开于GB-A-2,225,579中的那些，例如氨基羧酸的二价残基，如β-Ala或6-氨基己酸衍生物的二价残基。优选的螯合基团是DTPA，DOTA，TETA或取代的EDTA或DTPA的衍生物。最优选从DTPA或DOTA衍生的螯合基团。可检测元素指任意元素，优选在治疗或体内诊断技术中显示可检测特性的金属离子，如发射可检测射线的金属离子或能够感应NMR驰豫性质的金属离子。适宜的可检测金属离子包括例如重元素或稀土离子，如用于CAT扫描(计算机轴向断层X射线照相法)，顺磁离子，如Gd3+，Fe3+，M本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·阿尔伯特，W·包尔，C·布鲁斯，N·查德拉毛利，I·勒维斯，G·维克贝克尔，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：